薬剤性肺障害に関する包括的研究

文献情報

• 文献番号: 201328024A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 薬剤性肺障害に関する包括的研究
• 課題番号: H24-医薬-指定-012
• 研究年度: 平成25(2013)年度
• 研究代表者(所属機関): 久保 惠嗣(信州大学医学部 内科学第一講座)

研究分担者(所属機関)

• 巽　浩一郎(千葉大学大学院医学研究院呼吸器内科学)
• 弦間昭彦(日本医科大学医学（系）研究科（研究院）呼吸器内科)
• 徳田　均(社会保険中央総合病院呼吸器内科)
• 斎藤　嘉朗(国立医薬品食品衛生研究所)
• 服部　登(広島大学大学院医歯薬学総合研究科呼吸器内科)
• 太田　正穂(信州大学医学部法医学)
• 花岡　正幸(信州大学医学部内科学第一講座)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 健康安全確保総合研究 医薬品・医療機器等レギュラトリーサイエンス総合研究
• 研究開始年度: 平成24(2012)年度
• 研究終了予定年度: 平成25(2013)年度
• 研究費: 2,240,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

薬剤性肺障害は、分子標的治療薬や生物学的製剤の開発・上市に伴い、頻度の増加のみならず、新病態の出現など新展開をみせている。本研究では、薬剤性肺障害を、臨床的な観点および、基礎的な観点などから幅広く包括的に研究する。

研究方法

　臨床的検討として、本邦における薬剤性肺障害の実態を把握するため、独立行政法人医薬品医療機器総合機構（PMDA） のホームページ上で公開されている薬剤性肺障害の医薬品毎の集計値を収集した。
各薬剤性肺障害の臨床経過、画像所見などを検討するために研究者の所属施設で発症した症例および、製薬企業による医薬品副作用症例報告に報告された、全国の医療機関で診断された症例を解析した。
基礎的検討として、薬剤性肺障害の発症機序を検討するため、ボルテミゾブに注目した。本薬剤は薬剤性肺障害のパターンがcapillary leak syndrome様あるいは非心原性肺水腫パターンであることが報告されている。血管内皮細胞株 (HUVEC)を用いてCultrex® in vitro血管透過性アッセイキット (Trevigen, Inc.)によりボルテミゾブなど各種薬剤による血管透過性を測定した。
遺伝子学的検討として、間質性肺炎の血清学的マーカーに着目して検討を行った。特発性間質性肺炎と診断された232例と健常人 440例を対象とし、血清SP-D値をELISA法で測定した。さらに末梢血から抽出したゲノムDNAを用いてSFTPD遺伝子内の4種類の単塩基多型（SNPs）についてタイピングを行った。
発症に関与する遺伝子多型を検討するため、薬剤性肺障害群58例と薬剤性肺障害を高頻度に発症する薬剤を使用しながら発症していない非発症群66例を対象とした。血液から自動DNA抽出器を用いてDNAを得た。Genome-Wide Association Study (GWAS)で同定された薬剤性肺障害に統計学的有意な相関を示す遺伝子のSNPsのうち、HIVEP3とNME7遺伝子の相関に関する確認試験を行った。

結果と考察

　PMDAの公表資料の解析では肺障害の原因薬剤上位30品目中、21品目を抗悪性腫瘍薬が占めていた。
臨床背景検討のために、85例を解析した。胸部画像所見は種々のびまん性肺疾患と類似した陰影であり、多様であった。治療としては原因薬剤の中止、副腎皮質ステロイド薬の投与などが行われ、重症例では免疫抑制薬が併用された。多くの症例は改善したが、2例の死亡例もあった。薬剤性肺障害の臨床像は薬剤ごと、また基礎疾患ごとに多彩であり、積極的に疑うことが診断には必要であると思われる。
　血管内皮透過性に及ぼす薬剤の影響を検討した結果、ボルテゾミブでは細胞のviabilityに影響のない濃度かつ臨床用量の血中濃度に近い条件下（20 ng/mL）で有意に透過性亢進が認められた。ボルテゾミブで見られる非心原性肺水腫様あるいはcapillary leak syndrome様の肺障害は、ボルテゾミブ投与後離脱時のサイトカイン発現に伴う炎症の誘導など様々なシグナル伝達経路への影響による肺胞上皮傷害などが提唱されている。しかし今回の検討から、肺胞上皮傷害以外に直接的な血管透過性亢進作用も肺障害の病態に関与している可能性が示唆された。
　血清学的マーカーに関する検討では3種類のSNPsと血清SP-D値の間には有意な相関を認めた。SP-D分子は、N-terminal domain (NTD)、collagen domainなどの4領域から成り、NTD領域のジスルフィド結合によって多量体を形成することが知られている。これまでにNTD領域に位置するSNPsとSP-D分子の重合の程度が関連していることが報告されており、この重合の違いが血清SP-D値に影響を与えていることが推測される。本研究結果では、collagen domainに位置するSNPsと血清SP-D値の関連が明らかになり、この領域もSP-D分子の重合に関与している可能性が示唆された。
　発症に関与する遺伝子に関してはHIVEP3遺伝子内の3種類のSNPs、NME7遺伝子内の3種類のSNPsが相関を示した。HIVEP3は急性炎症やアポトーシスなど免疫反応に中心的役割を果たす転写因子と競合作用し、転写因子を調節すると言われている。また、NME7は細胞分裂時に働く重要な分子、さらに遺伝子発現の減弱は癌抑制遺伝子の活性に影響すると言われている。これら遺伝子と薬剤肺障害発症との因果関係について機能的解析を含めた、より詳細な解析が必要である。

結論

抗悪性腫瘍薬などによる薬剤性肺障害の臨床像は多彩であり、ときに重篤な経過をとりうる。肺障害発症の予測因子あるいは発症の早期診断につながるような遺伝子学的、血清学的マーカーの研究、開発が必要である。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-04-28
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201328024B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 薬剤性肺障害に関する包括的研究
• 課題番号: H24-医薬-指定-012
• 研究年度: 平成25(2013)年度
• 研究代表者(所属機関): 久保 惠嗣(信州大学医学部 内科学第一講座)

研究分担者(所属機関)

• 巽　浩一郎(千葉大学大学院医学研究院呼吸器内科学)
• 弦間　昭彦(日本医科大学医学（系）研究科（研究院）呼吸器内科　)
• 徳田　均(社会保険中央総合病院呼吸器内科)
• 斎藤　嘉朗(国立医薬品食品衛生研究所　)
• 服部　登(広島大学大学院医歯薬学総合研究科呼吸器内科)
• 太田　正穂(信州大学医学部法医学)
• 花岡　正幸(信州大学医学部内科学第一講座)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 健康安全確保総合研究 医薬品・医療機器等レギュラトリーサイエンス総合研究
• 研究開始年度: 平成24(2012)年度
• 研究終了予定年度: 平成25(2013)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

薬剤性肺障害は、分子標的治療薬や生物学的製剤の開発・上市に伴い、頻度の増加のみならず、新病態の出現など新展開をみせている。本研究では、薬剤性肺障害を、臨床的な観点および、基礎的な観点などから幅広く包括的に研究する。

研究方法

臨床的検討として、本邦における薬剤性肺障害の実態を把握するため、独立行政法人医薬品医療機器総合機構（PMDA） のホームページ上で公開されている薬剤性肺障害の医薬品毎の集計値を収集した。さらに高頻度に薬剤性肺障害をきたす分子標的治療薬に着目し、薬剤ごとの発現状況（発現率と死亡率）について、各製薬企業が公表した製造販売後調査成績（主に全例調査成績）に基づいて検討した。
各薬剤性肺障害の臨床経過、画像所見などを検討するために研究者の所属施設で発症した症例および、製薬企業による医薬品副作用症例報告に報告された、全国の医療機関で診断された症例を解析した。
遺伝子学的検討として、間質性肺炎の血清学的マーカーに着目して検討を行った。特発性間質性肺炎（IIPs）と診断された249例と健常人 440例を対象とし、血清KL-6と血清SP-D値を測定した。さらに末梢血から抽出したゲノムDNAを用いて、MUC1およびSFTPD遺伝子の単塩基多型（SNPs）のタイピングを行った。
発症に関与する遺伝子多型を検討するため、薬剤性肺障害群と薬剤性肺障害を高頻度に発症する薬剤を使用しながら発症していない非発症群を対象とし、血液から自動DNA抽出器を用いてDNAを得た。このDNAを用いて、HLAタイピングと、Genome-Wide Association Study (GWAS)で同定された薬剤性肺障害に統計学的有意な相関を示す遺伝子のSNPsのうち、HIVEP3とNME7遺伝子の相関に関する確認試験を行った。さらに、薬剤性肺障害患者18例および健常人2,878例を対象にゲノム網羅的遺伝子多型測定を行った結果を用いて、関連解析を行い、1番染色体に着目し検討を行った。

結果と考察

PMDAの公表資料の解析では肺障害の原因薬剤上位30品目中、21品目を抗悪性腫瘍薬が占めていた。ベバシズマブ等の抗体医薬品が7例、エルロチニブ等の低分子分子標的薬が4例と、近年の承認数・使用数の増加に伴い、上位を占めるようになってきた。しかし、薬剤性肺障害の発現頻度と予後は分子標的治療薬ごとに大きく異なり、mTOR阻害薬であるエベロリムスの発現頻度は22.9%と突出して多いが、予後は良好であった。一方ソラフェニブ、パニツマブなどによる肺障害の発現頻度は低いが、予後は不良であった。
薬剤性肺障害の臨床背景検討のために、119例を解析した。胸部画像所見は種々のびまん性肺疾患と類似した陰影であり、多様であった。治療としては原因薬剤の中止、副腎皮質ステロイド薬の投与などが行われ、重症例では免疫抑制薬が併用された。多くの症例は改善したが、4例の死亡例もあった。薬剤性肺障害の臨床像は薬剤ごと、また基礎疾患ごとに多彩であり、積極的に疑うことが診断には必要であると思われる。
　血清学的マーカーに関する検討では、血清KL-6値はMUC1遺伝子内の1種類のSNPsと、血清SP-D値はSFTPD遺伝子内の3種類のSNPsと有意な相関を認めた。
　発症に関与する遺伝子に関しては、発症群と健常人201人との相関解析で、発症群においてHLA-DRB1*04:05、-DQB1*04:01、C*01:02 がアリル頻度の有意差を示した。また、HIVEP3遺伝子内の3種類のSNPsおよび、NME7遺伝子内の3種類のSNPsは相関を示した。HIVEP3は急性炎症やアポトーシスなど免疫反応に中心的役割を果たす転写因子と競合作用し、転写因子を調節すると言われている。また、NME7は細胞分裂時に働く重要な分子、さらに遺伝子発現の減弱は癌抑制遺伝子の活性に影響すると言われている。これら遺伝子と薬剤肺障害発症との因果関係について機能的解析を含めた、より詳細な解析が必要である。１番染色体の解析では、多重検定補正後も有意となるSNPsが21種見出され、このうち免疫関連の遺伝子上に位置するSNPsが3種、遺伝子の直近に位置するSNPsが2種であった。

結論

抗悪性腫瘍薬などによる薬剤性肺障害の臨床像は多彩であり、ときに重篤な経過をとりうる。肺障害発症の予測因子あるいは発症の早期診断につながるような遺伝子学的、血清学的マーカーの研究、開発が必要である。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-04-28
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201328024C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 薬剤性肺障害の発症機序は各薬剤によって異なると推測されるが、今回の研究ではボルテミゾブの検討を行った。その結果、以前から提唱されているサイトカイン発現に伴う炎症の誘導以外にも、直接的な血管透過性亢進作用の関与も示唆され、同一薬剤でも多様な発症機序があることが推測された。; また、薬剤性肺障害発症患者と遺伝子多型の関連も研究され、いくつかの遺伝子との関連が示唆された。これら遺伝子の機能解析が進めば、発症機序のさらなる解明につながると思われる。
• 臨床的観点からの成果: 薬剤性肺障害の臨床像を分析した。その結果、原因薬剤は抗悪性腫瘍薬や抗リウマチ薬などが多いが多岐にわたること、薬剤投与開始から発症までの期間は数日から4年以上と幅広いこと、胸部CT所見や、気管支肺胞洗浄液の細胞分画も多彩であることなど、薬剤性肺障害には多様な病態があることが明らかになった。しかし丁寧な病歴聴取や、血清学的マーカーなどを参考にすれば、診断可能な疾患であり、特に薬剤性肺障害を発症しやすい薬剤を用いる際は常に念頭に置くべき合併症であると思われる。
• ガイドライン等の開発: 2006年に日本呼吸器学会より「薬剤性肺障害の評価、治療についてのガイドライン」が発刊されていた。その後も新規の分子標的治療薬や生物学的製剤の開発・上市に伴い、頻度の増加のみならず、新病態の出現などさまざまな展開をみせた。そのような現状を踏まえ、本研究の代表者である久保惠嗣を委員長とする日本呼吸器学会薬剤性肺障害の診断・治療の手引き作成委員会より、2012年に「薬剤性肺障害の診断・治療の手引き」が発刊された。
• その他行政的観点からの成果: 特になし。
• その他のインパクト: 特になし。

発表件数

• 原著論文（和文）: 38件
• 原著論文（英文等）: 1件
• その他論文(和文): 50件
• その他論文(英文等): 73件
• 学会発表(国内学会): 108件
• 学会発表(国際学会等): 18件
• その他成果(特許の出願): 0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: 久保惠嗣; 薬剤性肺障害．; 今日の治療指針 私はこう治療している． , 310- (2013)
• 原著論文2: 久保惠嗣、花岡正幸; 特集 薬剤性肺障害の手引き 序～薬剤性肺障害の重要性～．; アレルギー・免疫 , 20 , 341-346 (2013)
• 原著論文3: 久保惠嗣、花岡正幸; 急性の経過を呈する薬剤性肺障害．; 呼と循 , 61 , 325-334 (2013)
• 原著論文4: Kubo K, Azuma A, Kanazawa M, et al.; Consensus statement for the diagnosis and treatment of drug-induced lung injuries. ; Respir Invest , 51 , 260-277 (2013)
• 原著論文5: 久保惠嗣、弦間昭彦、酒井文和、他; 薬剤性肺障害．; 呼吸 , 32 (2) , 115-125 (2013)
• 原著論文6: Sakao S, Tatsumi K. ; Molecular mechanisms of lung-specific toxicity induced by epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors.; Oncol Lett , 4 (5) , 865-867 (2012)
• 原著論文7: Saito Y, Gemma A. ; Current status of DILD in molecular targeted therapies. ; Int J Clin Oncol. , 17 (6) , 534-541 (2012)
• 原著論文8: Saito Y, Kunugi S, Suzuki Y, Narita K,et al.; Granuloma-forming Interstitial Pneumonia that Occurred One Year After the Start of Everolimus-Therapy.; Intern Med. , 52 (2) , 263-267 (2013)
• 原著論文9: 齋藤 好信, 弦間 昭彦; 医薬品副作用学(第2版)-薬剤の安全使用アップデート- 副作用概論 薬効群別副作用 抗がん薬 肺障害; 日本臨床 , 70 (6) , 159-165 (2012)
• 原著論文10: 齋藤 好信, 弦間 昭彦 ; 間質性肺炎と臨床検査 抗癌剤による間質性肺炎; 臨床検査 , 56 (9) , 997-1000 (2012)
• 原著論文11: Yoshizawa K, Mukai HY, Miyazawa M,et al.; Bortezomib therapy-related lung disease in Japanese patients with multiple myeloma: Incidence, mortality and clinical characterization. ; Cancer Sci. , Dec 14. (2013); 10.1111/cas.12335.
• 原著論文12: Shiozawa T, Tadokoro J, Fujiki T,et al.; Risk factors for severe adverse effects and treatment-related deaths in Japanese patients treated with irinotecan-based chemotherapy: a postmarketing survey.; Jpn J Clin Oncol. , 43 (5) , 483-491 (2013)
• 原著論文13: Saito Y, Nagayama M, Miura Y, et al.; A case of pneumocystis pneumonia associated with everolimus therapy for renal cell carcinoma.; Jpn J Clin Oncol. , 43 (5) , 559-562 (2013)
• 原著論文14: 齋藤 好信, 弦間 昭彦; 抗がん薬(分子標的治療薬)による肺障害; アレルギー・免疫 , 20 (3) , 389-395 (2013)
• 原著論文15: 徳田 均; 新時代を迎えたRA治療における呼吸器合併症; 日本医事新報 , 4601 , 86-87 (2012)
• 原著論文16: 斎藤嘉朗, 前川京子, 田島陽子, 他; 市販後安全性確保に係るバイオマーカーと診断. ; レギュラトリーサイエンス学会誌 , 3 , 43-55 (2013)
• 原著論文17: Horimasu Y, Hattori N, Ishikawa N, et al.; Different MUC1 gene polymorphisms in German and Japanese ethnicities affect serum KL-6 levels. ; Respir Med , 106 , 1756-1764 (2012)
• 原著論文18: Ishikawa N, Hattori N, Yokoyama A, et al.; Utility of KL-6/MUC1 in the clinical management of interstitial lung diseases. ; Respir Investig , 50 , 3-13 (2012)
• 原著論文19: Horimasu Y, Hattori N, Ishikawa N, et al.; Differences in serum SP-D levels between German and Japanese subjects are associated with SFTPD gene polymorphisms. ; BMC Med Genet. , in press (2013)
• 原著論文20: 花岡正幸; 【内科診療にガイドラインを生かす】呼吸器疾患 薬剤性肺障害．; Medicina , 50 (11) , 136-140 (2013)

公開日・更新日

• 公開日: 2015-04-28
• 更新日: 2018-06-06

収支報告書

• 文献番号: 201328024Z
• 報告年月日: 2014年05月26日

収入

• (1)補助金交付額: 2,910,000円
• (2)補助金確定額: 2,910,000円
• 差引額 [(1)-(2)]: 0円

支出

研究費 (内訳)	直接研究費	物品費	1,503,130円
		人件費・謝金	197,400円
		旅費	59,920円
		その他	479,585円
	間接経費		670,000円
	合計		2,910,035円

備考

備考

利息35円。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-04-28
• 更新日: -