傍シルビウス裂症候群の病態に基づく疾患概念の確立と新しい治療法の開発に関する研究

文献情報

• 文献番号: 201324113A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 傍シルビウス裂症候群の病態に基づく疾患概念の確立と新しい治療法の開発に関する研究
• 課題番号: H24-難治等（難）-一般-075
• 研究年度: 平成25(2013)年度
• 研究代表者(所属機関): 加藤 光広(山形大学 医学部附属病院)

研究分担者(所属機関)

• 白石　秀明(北海道大学病院)
• 遠山　潤(国立病院機構西新潟中央病院)
• 荒井　洋(社会医療法人大道会森之宮病院　診療部)
• 鳥巣　浩幸(九州大学病院)
• 川村　孝(京都大学環境安全保健機構　健康科学センター)
• 加我　牧子(東京都東部療育センター)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
• 研究開始年度: 平成24(2012)年度
• 研究終了予定年度: 平成25(2013)年度
• 研究費: 5,539,000円
• 研究者交替、所属機関変更: 研究分担者の加我牧子が国立精神・神経医療研究センター精神保健研究所から東京都東部療育センターに所属機関変更

研究報告書（概要版）

研究目的

傍シルビウス裂症候群は、シルビウス裂周辺の構造異常（多くは多小脳回）もしくは機能異常により、構語障害・嚥下困難・上肢優位の痙性麻痺をきたし、知能障害やてんかん発作・高次脳機能障害を併発する難治性疾患である。本年度の研究では、傍シルビウス裂症候群の診断基準の妥当性を検証し、疾患概念を確立することを目的とした。また、新規原因遺伝子の同定による分子レベルでの病態解明と、原因遺伝子と臨床情報の比較による疾患概念の確立、個別化医療の実現を目的として、次世代シーケンサーによる網羅的な遺伝子解析技術を導入した。先行研究の滑脳症では慶應義塾大学との共同研究でiPS細胞の樹立と神経系細胞への分化に成功した。傍シルビウス裂症候群においても、原因遺伝子が同定された症例のiPS細胞作製を目的とした。

研究方法

平成23,24年度に①先天性もしくは後天性両側性傍シルビウス裂症候群(BPSS)、②先天性核上性球麻痺（ウースター・ドロート症候群WDS）、③非定型良性小児部分てんかん(ABPE)、④悪性ローランド・シルビウスてんかん(MRSE)の４疾患について、国内の病院に対し層化無作為抽出による全国疫学調査を行い、本年度⑤ランドー・クレフナー症候群(LKS)を加えて、二次調査および三次結果に基づき診断基準を検証した。また、新しい治療法につながる病態解明のための原因遺伝子解析と、既存の治療薬による効果的な治療法開発のための臨床調査を行った。高解像度融解曲線分析(HRM)法で既知遺伝子(GPR56, SRPX2, SNAP29, EOMES, TUBA8, TUBB2B, TUBB3)の変異スクリーニングを行なった。既知遺伝子の変異が否定された症例は横浜市立大学と連携し、次世代シーケンサーによる全エクソーム解析を患者と両親のトリオ検体に対して行った。

結果と考察

BPSSは、頭部画像所見のクラスター解析によりシルビウス裂病変限局と厚脳回の有無で３群に分けられ、臨床像が異なっていた。WDSは、虚血による背側脳幹症候群と症状と神経生理所見が類似し、病態の共通性が示唆された。ABPEは脳磁図検査が病変同定と診断に有用であり、既存治療薬であるエトサクシマイドの発作消失効果が極めて高かった。MRSEは薬物では難治であり、手術療法の有効性が示された。LKSでは環境音弁別検査が比較的簡便に行え、視覚的補助があると成績が著しく向上した。BPSSの1例でSRPX2変異を同定し、母は保因者であった。前年度に同定したBPSSのGPR56変異例については疾患特異的iPS細胞樹立が開始された。

結論

各分担研究の結果に基づき、５疾患の診断基準の一部を改訂し疾患概念を確立した。孤発例でも遺伝性を示す例が存在し、原因同定による正確な遺伝相談が必要である。適切な診断と治療により症状の改善が得られる例があり、啓蒙が必要である。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-30
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201324113B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 傍シルビウス裂症候群の病態に基づく疾患概念の確立と新しい治療法の開発に関する研究
• 課題番号: H24-難治等（難）-一般-075
• 研究年度: 平成25(2013)年度
• 研究代表者(所属機関): 加藤 光広(山形大学 医学部附属病院)

研究分担者(所属機関)

• 白石　秀明(北海道大学病院)
• 遠山　潤(国立病院機構西新潟中央病院)
• 荒井　洋(社会医療法人大道会森之宮病院　診療部)
• 鳥巣　浩幸(九州大学病院)
• 川村　孝(京都大学環境安全保健機構　健康科学センター)
• 加我　牧子(東京都東部療育センター)
• 小倉　加恵子(国立障害者リハビリテーションセンター研究所)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
• 研究開始年度: 平成24(2012)年度
• 研究終了予定年度: 平成25(2013)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

傍シルビウス裂症候群は、シルビウス裂周辺の構造異常（多くは多小脳回）もしくは機能異常により、構語障害・嚥下困難・上肢優位の痙性麻痺をきたし、知能障害やてんかん発作・高次脳機能障害を併発する難治性疾患である。確立された診断基準はなく国内での実態は不明であったが、平成23年度に既報告の文献調査と自験例をもとに、①先天性もしくは後天性両側性傍シルビウス裂症候群(BPSS)、②先天性核上性球麻痺（ウースター・ドロート症候群:WDS）、③非定型良性小児部分てんかん(ABPE)、④悪性ローランド・シルビウスてんかん(MRSE)の４疾患に整理した。集積した症例の臨床情報をもとに診断基準を確立し、効果的な治療法を見いだすことを目的とした。また、次世代シーケンサーによる網羅的な遺伝子解析技術を導入し、新規原因遺伝子の同定による分子レベルでの病態解明と、原因遺伝子と臨床情報の比較による疾患概念の確立、個別化医療の実現を目的とした。さらに、原因遺伝子が同定された症例のiPS細胞作製を目的とした。

研究方法

症例が確認された施設に対し、症状や治療法についての二次調査を行ない、研究分担者が専門分野の解析を行なった。三次調査として、症例登録・データ管理の体制を整備し、画像検査と電気生理検査の資料収集を依頼した。また血液などの生体試料を収集し、HRM法による8個の既知遺伝子の変異解析を行なった。既知遺伝子変異陰性例について遺伝子解析拠点施設の横浜市立大学と連携し、次世代シークエンサーを用いた全エクソーム解析を行った。変異陽性例はヒトiPS細胞等研究拠点施設の慶應義塾大学と連携し、iPS細胞を樹立した。

結果と考察

一次調査による傍シルビウス裂症候群４疾患の推計患者数は36-210名であった。BPSSは、頭部画像所見のクラスター解析によりシルビウス裂病変限局と厚脳回の有無で３群に分けられ、臨床像が異なっていた。WDSは、虚血による背側脳幹症候群と症状と神経生理所見が類似し、病態の共通性が示唆された。ABPEは脳磁図検査が病変同定と診断に有用であり、既存治療薬であるエトサクシマイドの発作消失効果が極めて高かった。MRSEは薬物では難治であり、手術療法の有効性が示された。LKSでは環境音弁別検査が比較的簡便に行え、視覚的補助があると成績が著しく向上した。適切な診断と治療により症状の改善が得られる例があり、啓蒙が必要である。傍シルビウス裂症候群の69例で高感度融解曲線分析(HRM)法を用い多小脳回の8つの既知原因遺伝子の変異スクリーニングを行い、国内で初めて常染色体劣性遺伝形式のGPR56、AHI1、SRPX2の変異を同定した。GPR56変異例については疾患特異的iPS細胞樹立が開始された。大頭症を伴う多小脳回３家系については、次世代シークエンサーを用いた全エクソーム解析を行い、２家系でAKT3とPIK3R2に変異を同定し、原因遺伝子を明らかにした。

結論

傍シルビウス裂症候群の多くは孤発例でも遺伝性を示す例が存在し、原因同定による適切な遺伝カウンセリングが必要である。てんかん主体の傍シルビウス裂症候群の診断には脳磁図が有用であり、非定型良性小児部分てんかんの治療にはエトスクシミドが有効である。適切な治療法により症状の改善が得られる疾患があり、さらに啓蒙が必要である。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-30
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201324113C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 傍シルビウス裂症候群の原因遺伝子解析を行い、国内で初めてGPR56、AHI1、SRPX2の変異を同定した。GPR56変異例については疾患特異的iPS細胞樹立を開始した。次世代シークエンサーを用いた全エクソーム解析を行い、大頭症を伴う多小脳回の２家系でAKT3とPIK3R2に変異を同定し、原因遺伝子を明らかにした。
• 臨床的観点からの成果: 傍シルビウス裂症候群の疾患概念を整理し、①先天性もしくは後天性両側性傍シルビウス裂症候群(BPSS)、②先天性核上性球麻痺（ウースター・ドロート症候群:WDS）、③非定型良性小児部分てんかん(ABPE)、④悪性ローランド・シルビウスてんかん(MRSE)の４疾患に分類した。層化無作為抽出による４疾患の推計患者数は36-210名であった。ABPEは脳磁図検査が病変同定と診断に有用であり、治療としてエトサクシマイドの有効性を明らかにした。
• ガイドライン等の開発: 二次調査結果に基づき、①先天性もしくは後天性両側性傍シルビウス裂症候群、②先天性核上性球麻痺（ウースター・ドロート症候群）、③非定型良性小児部分てんかん、④悪性ローランド・シルビウスてんかんの４疾患および⑤ランドー・クレフナー症候群について診断基準を作成した。先天性両側性傍シルビウス裂症候群とランドー・クレフナー症候群については診療ガイドラインを出版した。
• その他行政的観点からの成果: 先天性両側性傍シルビウス裂症候群に含まれる裂脳症について、日本小児神経学会を介して、国立成育医療研究センター研究所成育政策科学研究部から委託され、小児慢性特定疾患「診断の手引き」を作成した。先天性核上性球麻痺が指定難病に加えられた。
• その他のインパクト: 患者団体（滑脳症親の会）とともにシンポジウムを開催し、講演と集団及び個別の医療相談を行った。また東京都の一般市民向け公開講座において講演を行った。

発表件数

• 原著論文（和文）: 0件
• 原著論文（英文等）: 9件
• その他論文(和文): 8件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 35件
• 学会発表(国際学会等): 11件
• その他成果(特許の出願): 0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 1件 ; 小児慢性特定疾患「診断の手引き」作成
• その他成果(普及・啓発活動): 2件 ; １．滑脳症親の会定例会合同シンポジウム６月１日（大分） ２．東京都医学総合研究所 平成25年度第１回都民講座４月２６日（東京）

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Nakamura K, Kato M, Tohyama J, et al.; AKT3 and PIK3R2 mutations in two patients with megalencephaly-related syndromes: MCAP and MPPH. ; Clin Genet (2014); 10.1111/cge.12188.
• 原著論文2: Yoneda Y, Haginoya K, Kato M, et al.; Phenotypic spectrum of COL4A1 mutations: porencephaly to schizencephaly. ; Ann Neurol (2013); 10.1002/ana.23736.
• 原著論文3: Fujii Y, Ishikawa N, Kobayashi Y, et al.; Compound heterozygosity in GPR56 with bilateral frontoparietal polymicrogyria. ; Brain Dev (2013); 10.1016/j.braindev.2013.07.015
• 原著論文4: Kodera H, Kato M, Nord AS, et al.; Targeted capture and sequencing for detection of mutations causing early onset epileptic encephalopathy.; Epilepsia (2013); 10.1111/epi.12203.
• 原著論文5: Kaga M, Inagaki M, Ohta R.; Epidemiological study of Landau–Kleffner syndrome (LKS) in Japan.; Brain Dev (2013); 10.1016/j.braindev.2013.04.012

公開日・更新日

• 公開日: 2014-06-02
• 更新日: 2016-06-13

収支報告書

• 文献番号: 201324113Z