性分化疾患の実態把握と病態解明ならびに標準的診断・治療指針の作成

文献情報

• 文献番号: 201324086A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 性分化疾患の実態把握と病態解明ならびに標準的診断・治療指針の作成
• 研究課題名（英字）: -
• 課題番号: H24-難治等（難）-一般-048
• 研究年度: 平成25(2013)年度
• 研究代表者(所属機関): 緒方 勤(浜松医科大学 小児科)

研究分担者(所属機関)

• 堀川玲子((独)国立成育医療研究センター、内分泌代謝科、)
• 有阪治(獨協医科大学、小児内分泌)
• 島田憲次(大阪府立母子保健総合医療センター、小児泌尿器科)
• 中井秀郎(自治医科大学、小児泌尿器科)
• 深見真紀((独)国立成育医療研究センター研究所、分子内分泌研究部)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
• 研究開始年度: 平成24(2012)年度
• 研究終了予定年度: 平成25(2013)年度
• 研究費: 5,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

本研究の目的は、性分化疾患の実態把握と病態解明ならびに標準的診断・治療指針の作成である。その背景として、性分化疾患が、社会的性の決定を必要とする新生児期の医学的救急疾患であるのみならず、思春期発来障害、性腺腫瘍易発症性、性同一性障害、不妊症などを招く難病であることが挙げられる。

研究方法

遺伝子解析は、ヒトゲノム・遺伝子解析研究に関する倫理指針を遵守して施行した。

結果と考察

本研究期間において得られた代表的な成果は以下の通りである。(1) 性分化関連疾患の診療ガイドラインの作成: (A) 診断基準の作成：性分化疾患は、60以上の疾患群の総称であり、本研究班が担う領域は多岐に及ぶ。本研究期間では、日本小児内分泌学会性分化委員会との協力により、以下の性分化関連29疾患の診断基準を作成した。(B) 性分化関連疾患の重症度分類作成にむけて：上記29疾患において、重症度分類を開始している。ここで、以下の重要性を確認した。第１は、脳の性分化（性自認）の重要性である。ヒトは、自身の性自認に適合する性のもとで養育され、社会生活を送ることが基本である。したがって、脳の性分化に混乱を生じる状態を最も重症と位置づける。この観点から、本研究班では、脳の性分化の研究を進めている。そして、5α-還元酵素欠損症患者では、外性器の状態にかかわらず、男性を基本とすること、21-水酸化酵素欠損症患者では、特にPrader分類4-5の高度の外性器男性化が見られるときには、一般に推奨される女性ではなく、男性として養育すべきことを見いだした。(C) 性分化関連疾患の治療指針作成に向けて：以下の検討を進めた。第１は、遺伝子診断などから推測される残存活性に従う治療法である。46,XX性分化疾患として最も頻度が高い21-水酸化酵素欠損症では、遺伝子変異毎に残存活性が判明しており、これに準じて、特にストレス時の対応を検討している。第２は、現在未確定の治療法である。これには、本人の意思を確認・尊重した外性器・性腺手術時期の検討、男性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症における精子形成能を重視したゴナドトロピン治療、21水酸化酵素欠損症における胎児治療、5α-還元酵素欠損症の遺伝的男児や21水酸化酵素欠損症の遺伝的女児における脳の性分化状態（性自認）を勘案・重視した社会的性の決定などが含まれる。特に、男性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症における精子形成能を重視したゴナドトロピン治療においては、治療プロトコールを作成した。(2) 性分化疾患に関する情報発信と啓発活動: 性分化疾患小児期対応の手引きの作成と公表、患者・家族用ガイドブックの作成と患者会の開催、性別不詳新生児の取り扱いの作成と配布を行い、性分化疾患に関する内科的診断・治療の手引きの作成、性分化疾患に関する外科的診断・治療の手引きの作成、研究班ホームページの設置、海外性分化疾患研究グループとの連携に着手した。(3) 脳の性分化に関する研究: 性分化疾患患者の社会的性の決定においてにおいて最も重要な因子は、脳の性分化状態（性自認状態）であると考えられる。このため、どのような患者において、性同一性のゆらぎが生じやすいかを検討した。(A) 小児期性自認の現状に関する実態調査：性自認に関するアンケート調査用紙を、思春期前の小児に用いられている性同一性障害の診断基準（DSM-IV-TR）に準じて作成し、性分化疾患のうち胎児期のアンドロゲン暴露効果が異なると考えられる疾患において担当医を対象とする実態調査を行った。アンケートの回収は197症例で、回収率は35%であった。その結果は日本小児科雑誌に掲載した（性分化疾患の性自認に関する調査研究）。(B) 性指向成人患者アンケート調査：青年期（21〜30歳）となった21水酸化酵素欠損症5例（46,XXの社会的女性、Prader分類 Ⅲ）および11β水酸化酵素欠損症１例（46,XXの社会的男性、Prader分類Ｖ）を対象として実施した。その結果、脳の性分化には、胎児期のアンドロゲン暴露が根源的な効果を持つものの、養育環境やその後の疾患のコントロール状態に依存し、生後、時に思春期年齢の男性ホルモン暴露が関与していることが窺われた。また、外性器の状態に対しては満足しているとはいえないことが判明した。外性器形成手術の結果起こりうる外性器のコスメティックな問題や性交障害に関する情報提供が不十分であることが明らかであった。

結論

以上の成果は、診断基準の作成と共に、性分化疾患診療に必須の診療ガイドライン作成に直結すると考えられる。また、その学術的成果は、多数の英文雑誌掲載や海外・国内招待講演から明らかなように、国内のみならず国際的に高く評価された。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-30
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201324086B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 性分化疾患の実態把握と病態解明ならびに標準的診断・治療指針の作成
• 研究課題名（英字）: -
• 課題番号: H24-難治等（難）-一般-048
• 研究年度: 平成25(2013)年度
• 研究代表者(所属機関): 緒方 勤(浜松医科大学 小児科)

研究分担者(所属機関)

• 堀川玲子()国立成育医療研究センター　内分泌代謝科)
• 有阪治(獨協医科大学　小児内分泌学)
• 島田憲次(大阪府立母子保健総合医療センター　小児泌尿器科学)
• 中井秀郎(自治医科大学　小児泌尿器科学)
• 深見真紀(国立成育医療研究センター研究所　分子内分泌研究部)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
• 研究開始年度: 平成24(2012)年度
• 研究終了予定年度: 平成25(2013)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

本研究の目的は、性分化疾患の実態把握と病態解明ならびに標準的診断・治療指針の作成である。その背景として、性分化疾患が、社会的性の決定を必要とする新生児期の医学的救急疾患であるのみならず、思春期発来障害、性腺腫瘍易発症性、性同一性障害、不妊症などを招く難病であることが挙げられる。

研究方法

遺伝子解析は、ヒトゲノム・遺伝子解析研究に関する倫理指針を遵守して施行した。

結果と考察

本研究期間において得られた代表的な成果は以下の通りである。(1) 性分化関連疾患の診療ガイドラインの作成: 性分化関連22疾患の診断基準を作成し、また、7疾患の診断基準を作成中（本研究期間内に完成）であることは、全国で統一された基準に基づく性分化疾患の診断を行う上で、極めて有用であり、大きな成果と考えられる。さらに、保険収載されていないものの、副腎関連の性分化疾患の診断における尿ステロイドプロフィール分析、ならびに、性分化疾患の診断・重症度判定・予後予測におけるジヒドロテストステロンや抗ミュラー管ホルモン測定の有用性が確認されたことも特筆に値すると考えられる。 (2) 遺伝子診断: 本研究期間の約500例における次世代シークエンサーとアレイCGHを用いた解析により、性分化疾患における既知遺伝子変異および欠失の寄与の程度、既知遺伝子変異による表現型の多様性が明らかとなった。さらに、本研究により、診断に必須の遺伝子診断、ならびに重症度判定や予後予測に重要な遺伝子診断が明確となった。(3) 検体集積と症例登録：わが国における本格的な性分化疾患登録システムが構築された。このシステムは、本研究期間内における研究に役立つのみならず、わが国の将来の性分化疾患研究の基盤となると期待される。この症例登録・検体管理システムを継続可能なものとするため、国立成育医療研究センターバイオバンク事業、成育研究開発事業と連携して体制を構築している。(4) 性分化疾患診療の現状分析と集学的医療・医療の均てん化の実現：性分化疾患の内科的診療に関する全国アンケート調査、インターネットを使った多施設合同カンファレンスの試行を行った。今回の実態調査により、性分化疾患診療の地域偏在が判明し、それに対応するために性分化疾患相談医を日本小児内分泌学会と日本小児泌尿器科学会に設置した。これにより、高度な専門的医療が求められる性分化疾患患者が経験豊富な施設に紹介される経路が確立したと考えられる。また、そのような高度な専門施設間においてインターネットカンファレンスが可能となり、よりよい医療が提供される基盤が形成されたと考えられる。(5) 性分化疾患に関する情報発信と啓発活動: 性分化疾患小児期対応の手引きの作成と公表、患者・家族用ガイドブックの作成と患者会の開催、性別不詳新生児の取り扱いの作成と配布を行い、性分化疾患に関する内科的診断・治療の手引きの作成、性分化疾患に関する外科的診断・治療の手引きの作成、研究班ホームページの設置、海外性分化疾患研究グループとの連携に着手した。このような患者・家族ならびに医療関係者への取り組みは、いままでにほとんどなされておらず、その意義は極めて大きいと考えられる。(6) 脳の性分化に関する研究: 小児期性自認の現状に関する実態調査、性指向成人患者アンケート調査を行い、社会的性の決定で脳の性分化状態を重視すべき疾患における基本的考えをまとめた。社会的性の決定で脳の性分化状態を重視すべき「5還元酵素2型欠損症」において、残存酵素活性と乳児期（思春期前）性線摘出の観点から本邦の症例検討と徹底的な文献解析を行い、1アレルでも残存酵素活性が存在するときには性腺保持を前提として男性を選択し、両アレル共に無機能変異の場合には男性を選択することも、乳児期の性腺摘出を前提として女性を選択することもありうるというデータを得た。また、「重症型副腎皮質過形成（21水酸化酵素欠損症）」においても、全国調査と患者会のデータから、重度の男性化を呈する患者では、遺伝的女児においても男性を選択することが良いことがあるというデータを集積しつつある。 (7) 新知見：テストステロンを介することなく強力な男性ホルモンであるジヒドロテストステロンを産生する経路backdoor pathwayの存在、ホルモン非依存性外性器異常症責任遺伝子候補BHLHA9の同定を行った。

結論

以上の成果は、診断基準の作成と共に、性分化疾患診療に必須の診療ガイドライン作成に直結すると考えられる。また、その学術的成果は、多数の英文雑誌掲載や海外・国内招待講演から明らかなように、国内のみならず国際的に高く評価された。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-30
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201324086C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 本研究期間の約500例における次世代シークエンサーとアレイCGHを用いた遺伝子解析により、性分化疾患における既知遺伝子変異および欠失の寄与の程度、既知遺伝子変異による表現型の多様性が明らかとなった。さらに、本研究により、診断に必須の遺伝子診断、ならびに重症度判定や予後予測に重要な遺伝子診断が明確となった。また、この症例登録・検体管理システムを継続可能なものとするため、国立成育医療研究センターバイオバンク事業、成育研究開発事業と連携して体制を構築している。
• 臨床的観点からの成果: 性分化疾患診療の現状分析と集学的医療・医療の均てん化の実現のために、性分化疾患の内科的診療に関する全国アンケート調査、インターネットを使った多施設合同カンファレンスの試行を行った。今回の実態調査により、性分化疾患診療の地域偏在が判明し、それに対応するために性分化疾患相談医を日本小児内分泌学会と日本小児泌尿器科学会に設置した。これにより、高度な専門的医療が求められる性分化疾患患者が経験豊富な施設に紹介される経路が確立したと考えられる。
• ガイドライン等の開発: 性分化関連22疾患の診断基準を作成した。これは、全国で統一された基準に基づく性分化疾患の診断を行う上で、極めて有用であり、大きな成果と考えられる。さらに、保険収載されていないものの、副腎関連の性分化疾患の診断における尿ステロイドプロフィール分析、ならびに、性分化疾患の診断・重症度判定・予後予測におけるジヒドロテストステロンや抗ミュラー管ホルモン測定の有用性が確認されたことも特筆に値すると考えられる。
• その他行政的観点からの成果: 性分化疾患小児期対応の手引きの作成と公表、患者・家族用ガイドブックの作成と患者会の開催、性別不詳新生児の取り扱いの作成と配布を行い、性分化疾患に関する内科的診断・治療の手引きの作成、性分化疾患に関する外科的診断・治療の手引きの作成、研究班ホームページの設置、海外性分化疾患研究グループとの連携に着手した。このような患者・家族ならびに医療関係者への取り組みは、いままでにほとんどなされておらず、その意義は極めて大きいと考えられる。
• その他のインパクト: 小児期性自認の現状に関する実態調査、性指向成人患者アンケート調査を行い、社会的性の決定で脳の性分化状態を重視すべき疾患における基本的考えをまとめた。新知見として、テストステロンを介することなく強力な男性ホルモンであるジヒドロテストステロンを産生する経路backdoor pathwayの存在、ホルモン非依存性外性器異常症責任遺伝子候補BHLHA9の同定を行った。

発表件数

• 原著論文（和文）: 0件
• 原著論文（英文等）: 54件
• その他論文(和文): 17件
• その他論文(英文等): 3件
• 学会発表(国内学会): 30件 ; すべて招待講演
• 学会発表(国際学会等): 5件 ; すべて招待講演
• その他成果(特許の出願): 0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 1件 ; 患者・家族用ガイドブックの作成と患者会の開催：代表的性分化疾患であるCAH（先天性副腎過形成）の子どもをもつ家族へのガイドブックを作成・配布した。また、患者・家族の会を複数回開催した。

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Kato F, Hamajima T, Ogata T,et al.; IMAGe syndrome: clinical and genetic implications based on Iinvestigations in three Japanese patients.; Clin Endocrinol , 80 (5) , 706-7013 (2013); 10.1111/cen.12379
• 原著論文2: Higashimoto K, Jozaki K,Ogata T,et al.; A novel de novo point mutation of OCT-binding site in the IGF2/H19-imprinting control region in a patient with Beckwith-Wiedemann syndrome.; Clin Genet , in press (2013); 10.1111/cge.12318
• 原著論文3: Tsuchiya T, Shibata M,Ogata T,et al.; Compound heterozygous deletions in pseudoautosomal region 1 in an infant with mild manifestsations of Langer mesomelic dysplasia.; Am J Med Genet A , 164A (2) , 505-510 (2013); 10.1002/ajmg.a.36284
• 原著論文4: Nakashima S, Watanabe Y,Ogata T,et al.; Critical role of Yp inversion in PRKX/PRKY-mediated Xp;Yp translocation in a patient with 45,X testicular disorder of sex development.; Endocr J , 60 (12) , 1329-1334 (2013); なし
• 原著論文5: Shihara D, Miyado M,Ogata T,et al.; Aromatase excess syndrome in a family with upstream deletion of CYP19A1. ; Endocrinol , in press (2013); 10.1111/cen.12329
• 原著論文6: Fujisawa Y, Yamaguchi R,Ogata T,et al. ; Identification of AP2S1 Mutation and Effects of Low Calcium Formula in an Infant with Hypercalcemia and Hypercalciuria.; J Clin Endocrinol Metab , 98 (12) , E2022-2027 (2013); 10.1210/jc.2013-2571
• 原著論文7: Fukami M, Suzuki J,Ogata T,et al. ; Lack of genomic rearrangements involving the aromatase gene CYP19A1 in breast cancer.; Breast Cancer , 21 (3) , 382-385 (2013); 10.1007/s12282-013-0471-5
• 原著論文8: Fukami M, Tsuchiya T,Ogata T,et al. ; Genomic basis of aromatase excess syndrome: recombination- and replication-mediated rearrangements leading to CYP19A1 overexpression.; J Clin Endocrinol Metab , 98 (12) , E2013-2021 (2013); 10.1210/jc.2013-2520
• 原著論文9: Igarashi M, Dung VC,Ogata T,et al.; Cryptic genomic rearrangements in three patients with 46,XY disorders of sex development. ; PLoS One , 8 (7) , e68194-e68194 (2013); 10.1371/journal.pone.0068194
• 原著論文10: Fukami M, Iso M, Sato N,Ogata T,et al.; Submicroscopic deletion involving the fibroblast growth factor receptor 1 gene in a patient with combined pituitary hormone deficiency.; Endocr J , 60 (8) , 1013-1020 (2013); なし
• 原著論文11: Yamaguchi R, Kato F,Ogata T,et al; A novel homozygous mutation of the nicotinamide nucleotide transhydrogenase gene in a Japanese patient with familial glucocorticoid deficiency.; Endocr J , 60 (7) , 855-859 (2013); なし
• 原著論文12: Fuke T, Mizuno S,Ogata T,et al.; Molecular and clinical studies in 138 Japanese patients with Silver-Russell syndrome. ; PLoS One , 8 (3) , e60405-e60405 (2013); 10.1371/journal.pone.0060105
• 原著論文13: Ogata T, Sano S, Nagata E,et al.; MAMLD1 and 46,XY disorders of sex development.; Semi Reprod Med , 30 (5) , 410-416 (2012); 10.1055/s-0032-1324725
• 原著論文14: Miyado M, Nakamura M,Ogata T,et al.; Mamld1 deficiency significantly reduces mRNA expression levels of multiple genes expressed in mouse fetal Leydig cells but permits normal genital and reproductive development. ; Endocrinology , 153 (12) , 6033-6040 (2012); 10.1210/en.2012-1324
• 原著論文15: Ogata T, Fukami M, Yoshida R,,et al.; Haplotype analysis of ESR2 in Japanese patients with spermatogenic failure. ; J Hum Genet , 57 (7) , 449-452 (2012); 10.1038/jhg.2012.53.

公開日・更新日

• 公開日: 2015-05-21
• 更新日: 2018-06-11

収支報告書

• 文献番号: 201324086Z