先天性異常の疾患群の診療指針と治療法開発をめざした情報・検体共有のフレームワークの確立

文献情報

• 文献番号: 201324080A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 先天性異常の疾患群の診療指針と治療法開発をめざした情報・検体共有のフレームワークの確立
• 課題番号: H24-難治等（難）-一般-042
• 研究年度: 平成25(2013)年度
• 研究代表者(所属機関): 小崎 健次郎(慶應義塾大学 医学部)

研究分担者(所属機関)

• 吉浦　孝一郎(長崎大学大学院医歯薬学総合研究科)
• 松原　洋一(独立行政法人国立成育医療研究センター・研究所)
• 緒方　勤(浜松医科大学・小児科)
• 齋藤　伸治(名古屋市立大学大学院・医学研究科)
• 副島　英伸(佐賀大学医学部分子生命学講座)
• 森崎　裕子(国立循環器病研究センター・研究所)
• 武田　憲文(東京大学医学部附属病院・循環器内科)
• 松浦　伸也(広島大学・原爆放射線医科学研究所)
• 小崎　里華(独立行政法人国立成育医療研究センター・器官病態系内科部・遺伝診療科)
• 黒澤　健司(地方独立行政法人神奈川県立病院機構　神奈川県立こども医療センター・遺伝科)
• 大橋　博文(埼玉県立小児医療センター・遺伝科)
• 水野　誠司(愛知県心身障害者コロニー中央病院・臨床第一部)
• 岡本　伸彦(地方独立行政法人大阪府立病院機構・大阪府立母子保健総合医療センター)
• 古庄　知己(信州大学医学部・遺伝子診療部)
• 佐谷　秀行(慶應義塾大学医学部)
• 赤松　和土(慶應義塾大学医学部)
• 増井　徹(独立行政法人医薬基盤研究所　難病・疾患資源研究部難病資源研究室)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
• 研究開始年度: 平成24(2012)年度
• 研究終了予定年度: 平成25(2013)年度
• 研究費: 50,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: 研究分担者交替 今井靖(平成25年4月1日～平成25年10月31日)→武田憲文(平成25年11月1日～平成26年3月31日)

研究報告書（概要版）

研究目的

先天異常疾患群の領域では10余の研究奨励班が組織され、各班が個別の疾患の患者概数の把握、原因遺伝子の決定、遺伝子変異解析系の確立などの成果を挙げてきた。しかし、研究成果の診療現場や患者家族への還元、遺伝子変異陽性患者の登録（レジストリー）、診断・治療研究の研究資源の確立は、各班共通の懸案となっていた。特定の疾患に特化した研究者群と各地の成育医療施設で包括的に先天異常患者の診療に従事しつつ多数班の研究分担者として研究を支えている専門医群の両者を含む重層的・複合的な臨床研究ネットワーク体制を構築し、上記の課題の組織的・体系的な解決に取り組んだ。

研究方法

昨年度に引き続き、疾患特異的成長手帳によるフォローアップ指針の明文化を行うため、当該先天異常症候群を診療する機会の多い臨床医と当該疾患の研究者がそれぞれ意見を出し合い、多くの専門家の意見を収斂させ、成長発達・合併症の情報を収集し、健康管理のための年齢別チェックリスト「疾患特異的成長手帳」を作成した。
遺伝子変異陽性患者の登録（レジストリー）として、先天異常症候群を診療する機会の多い臨床医および疾患特異的研究者が連携して患者のレジストリーへの登録や検体の収集を進めた。遺伝子診断等により診断が確実である患者群について受療施設を含め、遺伝子変異情報を登録、国際標準の標記とし、受療施設名を含めてデータベース化した。さらに、次世代シーケンサーのデータフォーマットとして一般的なVCF（Variant Call Format）に変換した上、受療施設情報を取り去り、日本人における先天異常症候群の病的遺伝子変異を統合したVCFファイルを完成した。
診断・治療研究の研究資源の確立として、末梢血・リンパ球からiPS細胞を樹立する方法を確立・最適化した。並行して医薬基盤研究所と協働し、iPS研究への参加を希望される患者・家族に研究を促すためのウェブサイトを設計し、どこからでも、誰でもアクセスが可能な、患者主体的な参加の支援システムを構築した。

結果と考察

先天異常症候群領域の16疾患における疾患ごと・年齢ごとにチェック点について疾患特異的成長手帳を作成した。16種の先天異常症候群の標準的な医療の進め方をプライマリケア医師・患者家族の視点から時系列に沿って明示した。年齢別の管理指針や合併症の予見のためのスクリーニング検査のあり方や早期治療を示す内容となっており、患者家族への情報の提供や非専門家の主治医への標準的な治療方針を提示することが可能となった。心理発達や視聴覚、整形外科、歯科口腔まで、様々な視点から記載を行った。今後は本手帳の普及を図るとともに、必要に応じてアップデートしていく。
遺伝子診断等により診断が確実である患者群について、22遺伝子の変異情報を登録、国際標準の標記とし、受療施設名を含めてデータベース化した。次世代シーケンサーのデータフォーマットとして一般的なVCF（Variant Call Format）に変換した上、受療施設情報を取り去り、日本人における先天異常症候群の病的遺伝子変異を統合したVCFファイルを完成した。変異陽性患者由来のゲノムDNAは、ポジティブ・コントロールとして遺伝子診断の質的保証に重要な役割を果たし、標準的診断法の確立に貢献すると期待される。
末梢血・リンパ球からiPS細胞を樹立する方法を確立・最適化した。従来の皮膚生検に依存する方法と異なり、小児に対する侵襲性が低く、患者さんにiPS研究への参加をお願いする上での障壁を下げる上で大きな意義があった。並行して医薬基盤研究所と協働し、iPS研究への参加を希望される患者・家族に研究を促すためのウェブサイトを設計し、倫理的な観点からの評価を受けた。Webを用いることで、どこからでも、誰でもアクセスが可能な、iPS細胞研究への患者の主体的な参加の支援システムを構築した。わが国では前例のないユニークなシステムである。これらはいずれも治療研究推進のための研究資源となる。

結論

母子手帳を踏襲した疾患特異的成長手帳を16疾患について整備し、患者の年齢に応じたチェックポイントを明記することができた。受療施設を登録する遺伝子変異のレジストリーを確立した。個人のプライバシーを保護しつつ、患者・主治医と研究者の継続的な連携が可能となった。既承認薬を網羅するライブラリーを用いた既承認薬のスクリーニングの基盤を構築することができた。末梢血由来・株化リンパ芽球からiPS細胞を介して標的細胞を作製する方法の改良に成功した。共同事業内の研究者への連結可能匿名化による分譲を可能とする倫理的な枠組みが完成し、運用を開始した。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-30
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201324080B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 先天性異常の疾患群の診療指針と治療法開発をめざした情報・検体共有のフレームワークの確立
• 課題番号: H24-難治等（難）-一般-042
• 研究年度: 平成25(2013)年度
• 研究代表者(所属機関): 小崎 健次郎(慶應義塾大学 医学部)

研究分担者(所属機関)

• 吉浦　孝一郎(長崎大学大学院医歯薬学総合研究科)
• 松原　洋一(独立行政法人国立成育医療研究センター・研究所)
• 緒方　勤(浜松医科大学・小児科)
• 齋藤　伸治(名古屋市立大学大学院・医学研究科)
• 副島　英伸(佐賀大学医学部分子生命学講座)
• 森崎　裕子(国立循環器病研究センター研究所)
• 武田　憲文(東京大学医学部附属病院・循環器内科)
• 松浦　伸也(広島大学・原爆放射線医科学研究所)
• 小崎　里華(独立行政法人国立成育医療研究センター・器官病態系内科部・遺伝診療科)
• 黒澤　健司(地方独立行政法人神奈川県立病院機構　神奈川県立こども医療センター・遺伝科)
• 大橋　博文(埼玉県立小児医療センター・遺伝科)
• 水野　誠司(愛知県心身障害者コロニー中央病院・臨床第一部)
• 岡本　伸彦(地方独立行政法人大阪府立病院機構・大阪府立母子保健総合医療センター)
• 古庄　知己(信州大学医学部・遺伝子診療部)
• 佐谷　秀行(慶應義塾大学医学部)
• 赤松　和土(慶應義塾大学医学部)
• 増井　徹(独立行政法人医薬基盤研究所　難病・疾患資源研究部難病資源研究室)
• 今井　靖(東京大学医学部附属病院・循環器内科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
• 研究開始年度: 平成24(2012)年度
• 研究終了予定年度: 平成25(2013)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

先天異常疾患群の領域では10余の研究奨励班が組織され、各班が個別の疾患の患者概数の把握、原因遺伝子の決定、遺伝子変異解析系の確立などの成果を挙げてきた。しかし、研究成果の診療現場や患者家族への還元、遺伝子変異陽性患者の登録（レジストリー）、診断・治療研究の研究資源の確立は、各班共通の懸案となっていた。特定の疾患に特化した研究者群と各地の成育医療施設で包括的に先天異常患者の診療に従事しつつ多数班の研究分担者として研究を支えている専門医群の両者を含む重層的・複合的な臨床研究ネットワーク体制を構築し、上記の課題の組織的・体系的な解決に取り組んだ。

研究方法

疾患特異的成長手帳によるフォローアップ指針の明文化を行うため、当該先天異常症候群を診療する機会の多い臨床医と当該疾患の研究者がそれぞれ意見を出し合い、多くの専門家の意見を収斂させ、成長発達・合併症の情報を収集し、健康管理のための年齢別チェックリスト「疾患特異的成長手帳」を作成した。
遺伝子変異陽性患者の登録（レジストリー）として、先天異常症候群を診療する機会の多い臨床医および疾患特異的研究者が連携して患者のレジストリーへの登録や検体の収集を進めた。遺伝子診断等により診断が確実である患者群について受療施設を含め、遺伝子変異情報を登録、国際標準の標記とし、受療施設名を含めてデータベース化した。さらに、次世代シーケンサーのデータフォーマットとして一般的なVCF（Variant Call Format）に変換した上、受療施設情報を取り去り、日本人における先天異常症候群の病的遺伝子変異を統合したVCFファイルを完成した。
診断・治療研究の研究資源の確立として、末梢血・リンパ球からiPS細胞を樹立する方法を確立・最適化した。並行して医薬基盤研究所と協働し、iPS研究への参加を希望される患者・家族に研究を促すためのウェブサイトを設計し、どこからでも、誰でもアクセスが可能な、患者主体的な参加の支援システムを構築した。

結果と考察

先天異常症候群領域の16疾患における疾患ごと・年齢ごとにチェック点について疾患特異的成長手帳を作成した。16種の先天異常症候群の標準的な医療の進め方をプライマリケア医師・患者家族の視点から時系列に沿って明示した。年齢別の管理指針や合併症の予見のためのスクリーニング検査のあり方や早期治療を示す内容となっており、患者家族への情報の提供や非専門家の主治医への標準的な治療方針を提示することが可能となった。心理発達や視聴覚、整形外科、歯科口腔まで、様々な視点から記載を行った。今後は本手帳の普及を図るとともに、必要に応じてアップデートしていく。
遺伝子診断等により診断が確実である患者群について、22遺伝子の変異情報を登録、国際標準の標記とし、受療施設名を含めてデータベース化した。次世代シーケンサーのデータフォーマットとして一般的なVCF（Variant Call Format）に変換した上、受療施設情報を取り去り、日本人における先天異常症候群の病的遺伝子変異を統合したVCFファイルを完成した。変異陽性患者由来のゲノムDNAは、ポジティブ・コントロールとして遺伝子診断の質的保証に重要な役割を果たし、標準的診断法の確立に貢献すると期待される。
末梢血・リンパ球からiPS細胞を樹立する方法を確立・最適化した。従来の皮膚生検に依存する方法と異なり、小児に対する侵襲性が低く、患者さんにiPS研究への参加をお願いする上での障壁を下げる上で大きな意義があった。並行して医薬基盤研究所と協働し、iPS研究への参加を希望される患者・家族に研究を促すためのウェブサイトを設計し、倫理的な観点からの評価を受けた。Webを用いることで、どこからでも、誰でもアクセスが可能な、iPS細胞研究への患者の主体的な参加の支援システムを構築した。わが国では前例のないユニークなシステムである。これらはいずれも治療研究推進のための研究資源となる。

結論

2年間の研究を通じ、母子手帳を踏襲した疾患特異的成長手帳を16疾患について整備し、患者の年齢に応じたチェックポイントを明記することができた。受療施設を登録する遺伝子変異のレジストリーを確立した。個人のプライバシーを保護しつつ、患者・主治医と研究者の継続的な連携が可能となった。既承認薬を網羅するライブラリーを用いた既承認薬のスクリーニングの基盤を構築することができた。末梢血由来・株化リンパ芽球からiPS細胞を介して標的細胞を作製する方法の改良に成功した。共同事業内の研究者への連結可能匿名化による分譲を可能とする倫理的な枠組みが完成し、運用を開始した。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-30
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201324080C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 受療施設を登録する遺伝子変異のレジストリーを確立した。個人のプライバシーを保護しつつ、患者・主治医と研究者の継続的な連携が可能となった。既承認薬を網羅するライブラリーを用いた既承認薬のスクリーニングの基盤を構築することができた。末梢血由来・株化リンパ芽球からiPS細胞を介して標的細胞を作製する方法の改良に成功した。共同事業内の研究者への連結可能匿名化による分譲を可能とする倫理的な枠組みが完成し、運用を開始した。
• 臨床的観点からの成果: 母子手帳を踏襲した疾患特異的成長手帳を16疾患について整備し、患者の年齢に応じたチェックポイントを明記することができた。PCS（MVA）症候群の全例、Wolf-Hirschhorn症候群の22例、インプリンティング疾患表現型陽性患者の約400例、Beckwith症候群の12例などにおける研究を通して、自然歴および臨床症状の更なる把握に努め、その成果を上記の疾患特異的成長手帳に反映させることができた。
• ガイドライン等の開発: 先天性異常症候群領域のフォローアップ指針として、16疾患の疾患特異的成長手帳を作成した。チャージ症候群、歌舞伎症候群、ルビンシュタイン－テイビ症候群、ウォルフヒルシュホーン症候群、プラダーウィリー症候群、アンジェルマン症候群、ベックウィズ-ヴィーデマン症候群、シルバーラッセル症候群、第14番染色体父親性ダイソミーおよびその類縁疾患、マルファン症候群、ロイス・ディーツ症候群、コステロ症候群、CFC症候群、PCS/MVA症候群、ヤング・シンプソン症候群、ソトス症候群に関して作成した。
• その他行政的観点からの成果: 本研究は、全国・一元的に診療に係る情報を蓄積・活用する取組であり、社会保障制度改革国民会議報告書の模索されるべき医療の在り方として例示されている。; また、疾患特異的成長手帳は、厚生科学審議会疾病対策部会「難病対策の改革に向けた取組について」の「難病の治療の適正化」、遺伝子変異陽性患者の登録は、「難病患者データベース」に相当。; 本研究班は、国立高度専門医療研究センターや関連学会等が密に連携しており、先天異常患者を診療するための医療提供体制を確保し、医療の質の向上、均てん化を図ることが可能となる。
• その他のインパクト: 埼玉県立小児医療センターにて、患者交流会を実施した。シルバーラッセル症候群、コステロ症候群、歌舞伎（Niikawa-Kuroki）症候群、プラダーウィリー（Prader-Willi）症候群、チャージ症候群、ルビンシュタイン－テイビ症候群を含み、平成24年度は計14回、平成25年度は計15回開催し、それぞれ合計371名・407名の参加が得られた。

発表件数

• 原著論文（和文）: 32件
• 原著論文（英文等）: 209件
• その他論文(和文): 11件
• その他論文(英文等): 3件
• 学会発表(国内学会): 67件
• 学会発表(国際学会等): 10件
• その他成果(特許の出願): 0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 8件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Shimizu K, Kosho T, Fukushima Y, et al.; Microarray and FISH-based genotype-phenotype analysis of 22 Japanese patients with Wolf-Hirschhorn syndrome.; Am J Med Genet A. , 164A (3) , 597-609 (2014)
• 原著論文2: Ochiai H, Miyamoto T, Matsuura S, et al.; TALEN-mediated single-base-pair editing identification of an intergenic mutation upstream of BUB1B as causative of PCS (MVA) syndrome.; Proc Natl Acad Sci USA , 111 , 1461-1466 (2014)
• 原著論文3: Tsuchiya T, Ogata T, Fukami M, et al.; Compound heterozygous deletions in pseudoautosomal region 1 in an infant with mild manifestsations of Langer mesomelic dysplasia.; Am J Med Genet A. , 64A (2) , 505-510 (2014)
• 原著論文4: Kono AK, Morisaki H, Sugimura K, et al.; Prevalence of dural ectasia in loeys-dietz syndrome: comparison with marfan syndrome and normal controls.; PLoS One , 8 , e75264- (2013)
• 原著論文5: Takahashi M, Ohashi H.; Craniofacial and dental malformations in Costello syndrome: A detailed evaluation using multi-detector row computed tomography.; Congenit Anom , 53 , 67-72 (2013)
• 原著論文6: Miyake N, Okamoto N, Matsumoto N, et al.; KDM6A Point Mutations Cause Kabuki Syndrome.; Hum Mutat , 34 , 108-110 (2013)
• 原著論文7: Okamoto N, Ohmachi K, Yamamoto T, et al.; 109 kb deletion of chromosome 4p16.3 in a patient with mild phenotype of Wolf-Hirschhorn syndrome.; Am J Med Genet A. , 161 , 1465-1469 (2013)
• 原著論文8: Higashimoto K, Ogata T, Soejima H, et al.; A novel de novo point mutation of the OCT-binding site in the IGF2/H19-imprinting control region in a Beckwith-Wiedemann syndrome patient.; Clin Genet , 86 (6) , 539-544 (2014)
• 原著論文9: Fuke T, Mizuno S, Ogata T, et al.; Molecular and clinical studies in 138 Japanese patients with Silver-Russell syndrome.; PLoS ONE , 8 (3) , e60105- (2013)
• 原著論文10: Ayabe T, Ogata T, Fukami M, et al.; Birth seasonality in Prader-Willi syndrome resulting from chromosome 15 microdeletion.; Am J Med Genet A. , 161A (6) , 1495-1497 (2013)
• 原著論文11: Yatsuki H, Ohashi H, Soejima H, et al.; Novel Mutations of CDKN1C in Japanese Patients with Beckwith-Wiedemann Syndrome.; Genes Genom , 35 (2) , 141-147 (2013)
• 原著論文12: Soejima H, Higashimoto K.; Epigenetic and genetic alterations of the imprinting disorder Beckwith-Wiedemann syndrome and related disorders.; J Hum Genet , 58 (7) , 402-409 (2013)
• 原著論文13: Higashimoto K, Nakabayashi K, Soejima H, et al.; Aberrant methylation of H19-DMR acquired after implantation was dissimilar in soma versus placenta of patients with Beckwith-Wiedemann syndrome.; Am J Med Genet Part A , 158 , 1670-1675 (2012)
• 原著論文14: Mishima H, Aerts J, Yoshiura K, et al.; The Ruby UCSC API: accessing the UCSC genome database using Ruby. ; BMC Bioinformatics , 13 , 240- (2012)
• 原著論文15: Kosaki R, Nagao K, Miyashita T, et al.; Heterozygous tandem duplication within the PTCH1 gene results in nevoid basal cell carcinoma syndrome.; Am J Med Genet A. , 158 (7) , 1724-1728 (2012)

公開日・更新日

• 公開日: 2015-05-21
• 更新日: 2019-05-20

収支報告書

• 文献番号: 201324080Z