難治性稀少肺疾患（肺胞蛋白症、先天性間質性肺疾患、オスラー病）に関する調査研究　

文献情報

文献番号
201324073A
報告書区分
総括
研究課題名
難治性稀少肺疾患（肺胞蛋白症、先天性間質性肺疾患、オスラー病）に関する調査研究　
研究課題名（英字）
-
課題番号
H24-難治等（難）-一般-035
研究年度
平成25(2013)年度
研究代表者(所属機関)
井上　義一(国立病院機構近畿中央胸部疾患センター　臨床研究センター)
研究分担者(所属機関)
  • 中田　光(新潟大学医歯学総合病院　生命科学医療センター)
  • 塩谷　隆信(秋田大学大学院医学系研究科保健学専攻)
  • 山口　悦郎(愛知医科大学医学部内科学講座)
  • 瀬戸口　靖弘(東京医科大学　呼吸器内科)
  • 一和多　俊男(東京医科大学八王子医療センター　呼吸器内科)
  • 海老名　雅仁(東北薬科大学病院　)
  • 長　和俊(北海道大学病院)
  • 森崎　裕子(国立循環器病センター分子生物学部室長　臨床遺伝)
  • 田澤　立之(新潟大学医歯学総合病院　生命科学医療センター)
  • 石井　晴之(杏林大学医学部附属病院　呼吸器内科学)
  • 内田　寛治(東京大学医学部　麻酔科)
  • 木田　博(大阪大学大学院医学系研究科呼吸器・アレルギー内科学講座・呼吸器内科学)
  • 北市　正則(国立病院機構近畿中央胸部疾患センター　臨床検査科)
  • 審良　正則(国立病院機構近畿中央胸部疾患センター　放射線科)
  • 新井　徹(国立病院機構近畿中央胸部疾患センター　内科)
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
研究開始年度
平成24(2012)年度
研究終了予定年度
平成25(2013)年度
研究費
45,000,000円
研究者交替、所属機関変更
-

研究報告書（概要版）

研究目的
肺胞蛋白症（PAP）、遺伝性出血性末梢血管拡張症(オスラー病: HHT)、さらに遺伝性（先天性）間質性肺疾患（HILD）を研究対象とする。臨床、疫学研究を行い、成果の実用化、標準的診断治療法、ガイドライン改定、検証を行う、調査研究、研究基盤整備、特定疾患提言。
研究方法
PAP
診断と治療指針改訂、予後調査、病態解明のための基礎研究、臨床、アンケートによる予後の調査。全肺洗浄法の標準化と検証、続発性PAP調査、患者家族とPAP勉強会開催、ホームページ更新、患者用リーフレット作製。
HHT
PAVM全国アンケート調査、低線量CT検診、肺動静脈奇形例治療成績、HHT勉強会開催。
HILD
成人発症先天性PAPの解析。先天性PAPとHILD、全国新生児科、小児科へのアンケート調査、診療支援の学会との連携、Hermansky-Pudlak syndronme (HPS)病理所見検討。
結果と考察
(1) 肺胞蛋白症の診断、治療、管理の指針の改定（Ver.6.2）を引き続き使用し、診断基準の英語訳作製、ヨーロッパPAPネットワークで発表、平成25年11月アジア太平洋呼吸器学会で発表。
(2) PAP予後調査で粉塵吸入歴の関与と予後が明らかになった。
(3) PAP非侵襲的診断法の実用化。血清中CYFRAの測定が有用。
(4) GM-CSF吸入療法試験の準備。
(5) 平成25年1月26日東京で麻酔科、呼吸器内科合同の全肺洗浄合同ワークショップ開催。標準的全肺洗浄全国アンケート。
(6) 続発性PAP調査で予後との関連検討。平成26年3月1日東京にて血液内科と合同続発性PAP検討会開催。
(7) 自己免疫性肺胞蛋白症における抗GM-CSF 抗体以外の自己抗体を検索。
(8) 自己免疫性PAPにおける分泌型IgA タイプGM-CSF 自己抗体の同定。
(9) 自己免疫性PAP、網羅的遺伝子解析準備：GWASを進めるため準備開始。
(10) GM-CSF自己抗体可変部解析、の肺胞洗浄液中物質移行予測数理モデル、シアリル化糖鎖修飾の影響、血中及びBALF中のGM-CSF自己抗体の解析。
(11) PAP の肺組織で元素分析で沈着元素沈着部位解明。
(12) 成人発症遺伝性肺胞蛋白症GM-CSF 受容体α鎖変異検討。
(13) 既報の我が国でのGM-CSF 吸入試験におけるHRCT 画像を収集解析。
(14) 患者、家族とのPAP勉強会：平成25年7月7日大阪にて第5回PAP勉強会開催。70人程度の参加。
(15) 患者用、医療従事者用ホームページを更新し情報発信。概要の英語版作成。
(16) 患者用リーフレット作製。
(17) 生体肺移植後の遺伝性肺胞蛋白症症例の剖検報告。
(18) Bach2 KOマウスを用いて転写因子Bach2 の肺胞蛋白症様病態への関与の解析。
HHT
(1) 日本呼吸器学学会の指導医および専門医4,409名に対し，HHTに合併するPAVM全国アンケート調査実施。
(2) 秋田大学医学部附属病院におけるHHT 合併PAVM に関する治療成績を報告。
(3) 低線量CT検診で撮影されたフィルムを用いてPAVMの有病率を検討。
(4) HHTと診断あるいは診断の疑われた患者について遺伝子解析施行。
(5) 肺動静脈奇形のTranscardiac Retrograde Transvenous Embolizationが有用。
(6) 平成25年11月10日、第2回HHT患者会（勉強会）東京都立産業センター浜松町館で開催。
HILD
(1) 2010 年からHILDに対して遺伝子検査を含む診断支援を開始。3 年半の45症例に対して診断支援を行い、SP-C 異常症4 例、ABCA3 異常症1 例、FOXF1 遺伝子異常によるAlveolar Capillary Dysplasia 1 例が同定。
(2) 診療支援システムの学会との連携。
(3) HPSと特発性肺線維症の肺病理所見を検討。
(4) 先天性/遺伝性特発性肺線維症、PPFE、を気腫合併線維化を患者例を用いて比較。
結論
平成25年度本研究班の予定研究は国際的観点に立ったレベルで実施し患者支援を継続的に行った。本研究は、政策医療に貢献し国民に還元。今後も継続的な研究を継続し担当疾患の克服を目指す。

公開日・更新日

公開日
2015-06-30
更新日
-

研究報告書（PDF）

文献情報

文献番号
201324073B
報告書区分
総合
研究課題名
難治性稀少肺疾患（肺胞蛋白症、先天性間質性肺疾患、オスラー病）に関する調査研究　
研究課題名（英字）
-
課題番号
H24-難治等（難）-一般-035
研究年度
平成25(2013)年度
研究代表者(所属機関)
井上　義一(国立病院機構近畿中央胸部疾患センター　臨床研究センター)
研究分担者(所属機関)
  • 中田　光(新潟大学医歯学総合病院　生命科学医療センター)
  • 塩谷　隆信(秋田大学大学院医学系研究科保健学専攻)
  • 山口　悦郎(愛知医科大学医学部内科学講座)
  • 瀬戸口　靖弘(東京医科大学　呼吸器内科)
  • 一和多　俊男(東京医科大学八王子医療センター　呼吸器内科)
  • 海老名　雅仁(東北薬科大学病院)
  • 長　和俊(北海道大学病院)
  • 森崎　裕子(国立循環器病センター分子生物学部室長　臨床遺伝)
  • 田澤　立之(新潟大学医歯学総合病院　生命科学医療センター)
  • 石井　晴之(杏林大学医学部附属病院　呼吸器内科学)
  • 内田　寛治(東京大学医学部　麻酔科)
  • 木田　博(大阪大学大学院医学系研究科呼吸器・アレルギー内科学講座・呼吸器内科学)
  • 北市　正則(国立病院機構近畿中央胸部疾患センター　臨床検査科)
  • 審良　正則(国立病院機構近畿中央胸部疾患センター　放射線科)
  • 新井　徹(国立病院機構近畿中央胸部疾患センター　内科)
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
研究開始年度
平成24(2012)年度
研究終了予定年度
平成25(2013)年度
研究者交替、所属機関変更
-

研究報告書（概要版）

研究目的
肺胞蛋白症（PAP）、遺伝性出血性末梢血管拡張症(オスラー病: HHT)、さらに遺伝性（先天性）間質性肺疾患（HILD）を研究対象とし、臨床調査研究班、学会と連携予定。調査研究、新たな診断治療法の開発、研究基盤整備、特定疾患へ提言する。
研究方法
PAP
指針の改定、学会での発表、PAP予後調査による難治化要因解明（5年以上経過を追えた100例以上全国調査）、新たなPAP非侵襲的診断法の実用化、自己免疫性PAPに対するGM-CSF吸入療法の実用化。将来の治験実施に向けた基盤整備、全肺洗浄法の標準化と検証、ワークショップ開催。麻酔科と呼吸器内科合同検討会、続発性PAPの疫学調査、症例検討会開催、標準的診断治療法の確立、血液内科と合同検討会開催、自己免疫性PAP、網羅的遺伝子解析準備。GWASを進めるための検体収集等の基盤整備、抗GM-CSF自己抗体、他の自己抗体開発と基礎研究、患者とのPAP勉強会開催、ホームページの更新、患者用リーフレット作製。
HHT
HHTに合併するPAVM全国アンケート調査、秋田大学HHT合併PAVM例の臨床的検討、日本におけるPAVMの有病率の検討、HHT合併HAVMの特徴を検討、HHT勉強会開催。
HILD
成人発症先天性PAPの解析(SP-C遺伝子、GM-CSFR遺伝子他)、先天性PAPとHILD、全国新生児科、小児科へのアンケート調査と、診療照会システム、登録システムの検討。
結果と考察
PAP
(1) 肺胞蛋白症の診断、治療、管理の指針（Ver.6.2）を引き続き発行、情報発信した。日本呼吸器学会、日本呼吸器学会肺機能セミナー、アジア太平洋呼吸器学会、ヨーロッパ肺胞蛋白書ネットワーク（EuroPAP）で発表し紹介し合意。
(2) 自己免疫性PAP予後調査による難治化要因解明。アンケートによる全国調査。予後不良因子として粉じん吸入歴が認められた。
(3) 新たなPAP非侵襲的診断法の実用化。保存血清PAP100例について、CYFRA、KL-6、SP-D、他網羅的サイトカイン、自己抗体等の血清バイオマーカー測定した。CYFRAはKL-6、CEAと同様PAPの病勢を反映していた。
(4) 自己免疫性PAPに対するGM-CSF吸入療法の実用化。薬剤開発は他研究費を用いて前臨床試験実施中。
(5) 全肺洗浄法の標準化と検証。平成25年1月26日東京にて麻酔科、呼吸器内科合同の全肺洗浄合同ワークショップ開催。事前全国アンケートに基づき標準的全肺洗浄について討議。その後もワークショップで討議。学会誌への投稿準備中。
(6) 続発性PAPの疫学調査、症例検討会開催、標準的診断治療法の確立。平成製薬25年1月26日、平成26年3月1日東京にて血液内科と合同症例検討会開催。続発性PAPの実体が明らかにされた。
(7) 自己免疫性PAP、網羅的遺伝子解析準備。GWASを進めるため、愛知医科大学、新潟医大学、近畿中央胸部疾患センターを中心とした、遺伝子収集の基盤整備開始した。平成25年12月40例の遺伝子が収集された。順次倫理委員会の承認中。エクソンシーケンス予定。
(8) 抗GM-CSF自己抗体、他の自己抗体開発、基礎研究を行った。
(9) 患者とのPAP勉強会開催、ホームページの更新、患者用リーフレット作製を行った。平成25年7月7日大阪にて第5回PAP勉強会開催。患者用リーフレット作製。患者用、医療従事者用ホームページを更新。
HHT
(1)　全国アンケート調査により臨床像が明らかにされた。PAVM症例のうち約25%がHHT。
(2)　日本におけるPAVMの有病率の検討を行った。日本におけるPAVMの年齢調整した有病率は，38対10万人と推定。
(4) HHT合併肝動静脈奇形(HAVM)の特徴が示された。
(5) HHTの勉強会を開催。
HILD
(1) 成人発症間質性肺炎と小児発症間質性肺炎で解遺伝子析。
(2) 新生児希有疾患（病態）前方視的サーベイランスを行った。
(3)　診療支援体制。
結論
病態、臨床像がよりあきらかになり、標準的診断、治療法が示された。今後も引き続き検討を行う。

公開日・更新日

公開日
2015-06-30
更新日
-

研究報告書（PDF）

行政効果報告

文献番号
201324073C

成果

専門的・学術的観点からの成果
(1) 肺胞蛋白症(PAP)
抗GM-CSF抗体出現メカニズム、IgA型抗体解析、B細胞自己抗体、CYFRA等新規バイオマーカー、GWAS研究準備、予後調査で粉じん吸入予後関与。続発性PAP全国調査でMDSに多い事を見出した。成人発症先天性PAP解析。抗GM-CSF抗体測定国際標準化。
(2) 遺伝性出血性末梢血管拡張症、オスラー病 (HHT)
全国アンケート調査で実体解明した。PAVM合併例の調査。遺伝子解析実施。
(3) 遺伝性/先天性間質性肺疾患 (HILD)
診療支援体制の確立。
臨床的観点からの成果
PAP診断国際的統一、世界に先駆けて診断基準、重症度に応じた治療指針を発表。我々のPAP重症度は国際的に利用されつつ有る。我が国初の全肺洗浄法の全国調査と標準化に向け麻酔科との合同会議。
HHTの実体が明らかになった。HILDの実体が明らかになった。
ガイドライン等の開発
(1) 肺胞蛋白症(PAP)
がドライン（指針）改訂した。一部英語版作製し欧米で紹介した。
(2) 遺伝性出血性末梢血管拡張症、オスラー病 (HHT)
書籍として出版。
(3) 遺伝性/先天性間質性肺疾患 (HILD)
診断、治療法について診療支援体制の確立。
その他行政的観点からの成果
奨励研究として実施しているが、患者、患者会は特定疾患になることを希望。
PAPは米国、ヨーロッパの研究者、患者会とも情報交換、交流している。
HILDはまだ実体も明らかにされていないが診療支援体制を整備した。
自己免疫性PAPは麻酔科と、続発性PAPは血液内科と、HILDは小児科と合同ワークショップ、シンポジウムを実施した。今後の難病対策の先駆けとなる。
その他のインパクト
PAP、HHTについて、患者、家族が参加する勉強会を継続的に開催している。勉強会参加者の中から自然に患者会が発足した。インターネットでホームページ作成し情報提供している。PAPは欧米のPAP研究グループと情報交換。PAPの国際ガイドライン作製準備中。患者説明文書作成し配布。

発表件数

原著論文（和文）
1件
原著論文（英文等）
23件
その他論文(和文)
10件
その他論文(英文等)
3件
学会発表(国内学会)
19件
学会発表(国際学会等)
28件
その他成果(特許の出願)
0件
その他成果(特許の取得)
0件
その他成果(施策への反映)
2件
ヨーロッパ研究者とPAP会議を開催した。
その他成果(普及・啓発活動)
4件
患者、患者会、家族と合同の勉強会を開催している。

特許

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限ります。

原著論文1
Arai T, Inoue Y, Sugimoto C. et al.
CYFRA 21-1 as a disease severity marker for autoimmune pulmonary alveolar proteinosis
Respirology  (2013)
原著論文2
Tazawa R, Inoue Y, Arai T, et al.
Duration of benefit in patients with autoimmune pulmonary alveolar proteinosis after inhaled GM-CSF therapy
Chest  (2014)
原著論文3
Handa T, Nakatsue T, Baba M et al.
Clinical features of three cases with pulmonary alveolar proteinosis secondary to myelodysplastic syndrome developed during the course of Behçet's disease
Respiratory Investigation  (2014)
原著論文4
Uchida K, Nakata K, Carey B, et al.
Standardized serum GM-CSF autoantibody testing for the routine clinical diagnosis of autoimmune pulmonary alveolar proteinosis
J Immunol Methods  (2013)
pii: S0022-1759(13)00327-X
原著論文5
Nei T, Urano S, Itoh Y, et al
Light chain (κ/λ) ratio of GM-CSF autoantibodies is associated with disease severity in autoimmune pulmonary alveolar proteinosis
Clin　Immunol. , 149 (3) , 357-364  (2013)
原著論文6
Tokura S, Okuma T, Akira M, et al.
Utility of expiratory thin-section CT for fibrotic interstitial pneumonia
Acta Radiologica.  (2013)
10.1177/0284185113512300.
原著論文7
Ohashi K, Sato A, Takada T, et al
Reduced GM-CSF autoantibody in improved lung of autoimmune pulmonary alveolar proteinosis
Eur Respir J , 39 (3) , 777-780  (2012)
原著論文8
Ohashi K, Sato A, Takada T, et al.
Direct evidence that GM-CSF inhalation improves lung clearance in pulmonary alveolar proteinosis.
Respir Med , 106 (2) , 284-293  (2012)
原著論文9
Nei T, Urano S, Motoi N, et al
IgM-type GM-CSF autoantibody is etiologically a bystander but associated with IgG-type autoantibody production in autoimmune pulmonary alveolar proteinosis
Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol , 302 (9) , L959-L964  (2012)
原著論文10
Nakayama, M, Nawa, T, Shioya, T, et al
Prevalence of pulmonary arteriovenous malformations as estimated by low-dose thoracic CT screening
Internal Medicine , 51 , 1677-1681  (2012)
原著論文11
Sato, K, Shioya, T, Asano, M, et al.
Embolization of pulmonary arteriovenousmalformations: outcomes and long-term follow-up in 10 patients with hereditary hemorrhagic telangiectasia
Akita J Med , 40 , 12-21  (2013)
原著論文12
Sato, K, Watanabe, H, Shioya, T, et al
Caput Medusae in the Mediastinum
Am J Respir Crit Med , 186 (8) , 803-  (2012)
原著論文13
N Kuse, S Abe , Y Setoguchi, et al
Familial interstitial pneumonia in an adolescent with surfactant protein C gene (Y104H) mutation
Sarcoidosis Vasculitis and Diffuse Lung Diseases , 30 , 43-51  (2013)
原著論文14
K Moriya, Y Setoguchi
Pediatric Interstitial lung disease in an infant with novel compound heterozygous ABCA3 gene mutations
Eur J Ped , 172 , 953-957  (2013)
原著論文15
井上義一
肺胞蛋白症
別冊・医学のあゆみ 呼吸器疾患 state of arts , 6 , 280-283  (2013)
原著論文16
杉本親寿，井上義一.
肺胞タンパク症の診断治療の進歩.
化学療法の領域 , 29 , 70-77  (2013)
原著論文17
新井徹，井上義一
肺胞蛋白症. 今日の診療のために
ガイドライン外来診療 , 430-432  (2013)
原著論文18
井上義一
肺胞蛋白症
びまん性肺疾患の臨床 第4版 , 305-311  (2012)
原著論文19
杉本親寿, 新井徹, 西山明秀、他
全肺洗浄を施行した自己免疫性肺胞蛋白症8例の手技，効果，安全性の多面的評価
日呼吸会誌 , 49 (8) , 569-576  (2011)
原著論文20
塩谷隆信
遺伝性出血性末梢血管拡張症（オスラー病）
中外医学社 , 152-160  (2013)

公開日・更新日

公開日
2014-06-02
更新日
-

収支報告書

文献番号
201324073Z