強皮症における病因解明と根治的治療法の開発

文献情報

• 文献番号: 201324032A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 強皮症における病因解明と根治的治療法の開発
• 課題番号: H23-難治-一般-029
• 研究年度: 平成25(2013)年度
• 研究代表者(所属機関): 佐藤 伸一(東京大学医学部附属病院 皮膚科)

研究分担者(所属機関)

• 桑名　正隆(慶應義塾大学医学部リウマチ内科)
• 藤本　学(筑波大学医学医療系皮膚科)
• 川口　鎮司(東京女子医科大学附属膠原病リウマチ痛風センター)
• 尹　浩信(熊本大学大学院皮膚病態治療再建学)
• 岡　晃(東海大学総合医学研究所)
• 遠藤　平仁(東邦大学医学部医学科内科学講座膠原病学分野)
• 石川　治(群馬大学大学院医学系研究科皮膚科学)
• 山本　俊幸(福島県立医科大学医学部皮膚科)
• 後藤　大輔(筑波大学　医学医療系（筑波大学附属病院・茨城県地域臨床教育 センター）)
• 高橋　裕樹(札幌医科大学医学部消化器・免疫・リウマチ内科学講座)
• 波多野　将(東京大学医学部附属病院循環器内科)
• 浅野　善英(東京大学医学部附属病院　皮膚科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
• 研究開始年度: 平成23(2011)年度
• 研究終了予定年度: 平成25(2013)年度
• 研究費: 14,580,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

全身性強皮症（以下、強皮症）は皮膚および肺、腎、消化管、心をはじめとする内臓諸臓器を系統的に侵す慢性疾患であり、膠原病に分類される。本研究の目的は、実績のある強皮症の専門家を集め研究チームを編成することによって、強皮症の病因解明、そして根治的治療法の開発を行うことである。

研究方法

基礎研究では、1.制御性Ｂ細胞、IL-20の関与、2.転写因子Fli1とKLF5のヘテロ欠損マウスの解析、3.疾患感受性遺伝子の同定、4.強皮症動物モデルなどを用いた薬剤の有効性のスクリーニングなどを行った。臨床研究では、1.重症型強皮症の早期例の登録事業を用いて活動性などを反映する分子の同定、2.既存薬剤の有効性の検討を行った。

結果と考察

1. 基礎研究
1.制御性Ｂ細胞、IL-20と線維化の関連性を明らかにした。2.Fli1とKLF5のヘテロ欠損によって、強皮症の3つの主要病態すべてが再現されることを明らかにした。3.疾患感受性遺伝子として新規に19遺伝子を同定した。4.有効性が期待される薬剤として、シルデナフィル、Am80、アペリンを同定した。

2. 臨床研究
1.重症型強皮症早期例の登録事業より、血清中フラクタルカインは強皮症で健常人よりも高値を呈したが、有意な差はなかった。
2.既存薬剤で有効性が期待される薬剤として、リツキシマブとオルブリノンが同定された。

結論

強皮症の主要病態、特に免疫担当細胞による線維化のメカニズムの解明、Fli1とKLF5による強皮症の一元化モデルの確立、新規疾患感受性遺伝子の同定、有効性が期待される新規薬剤のシーズの同定、既存薬剤で有効性が期待される薬剤の同定などにおいて成果が得られた。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-30
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201324032B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 強皮症における病因解明と根治的治療法の開発
• 課題番号: H23-難治-一般-029
• 研究年度: 平成25(2013)年度
• 研究代表者(所属機関): 佐藤 伸一(東京大学医学部附属病院 皮膚科)

研究分担者(所属機関)

• 浅野　善英(東京大学医学部附属病院　皮膚科)
• 石川　治(群馬大学大学院医学系研究科皮膚科学)
• 尹　浩信(熊本大学大学院皮膚病態治療再建学)
• 遠藤　平仁(東邦大学医学部医学科内科学講座膠原病学分野)
• 岡　晃(東海大学総合医学研究所)
• 川口　鎮司(東京女子医科大学附属膠原病リウマチ痛風センター)
• 桑名　正隆(慶應義塾大学医学部リウマチ内科)
• 後藤　大輔(筑波大学医学医療系（筑波大学附属病院・茨城県地域臨床教育センター）)
• 高橋　裕樹(札幌医科大学医学部消化器・免疫・リウマチ内科学講座)
• 波多野　将(東京大学医学部附属病院　循環器内科)
• 藤本　学(筑波大学医学医療系皮膚科)
• 山本　俊幸(福島県立医科大学医学部皮膚科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
• 研究開始年度: 平成23(2011)年度
• 研究終了予定年度: 平成25(2013)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

全身性強皮症（以下、強皮症）は皮膚および肺、腎、消化管、心をはじめとする内臓諸臓器を系統的に侵す慢性疾患であり、膠原病に分類される。本研究の目的は、実績のある強皮症の専門家を集め研究チームを編成することによって、強皮症の病因解明、そして根治的治療法の開発を行うことである。

研究方法

本研究班においては、以下のテーマを中心に研究を展開した。1.膠原線維の増生、免疫異常、血管障害の3つの主要病態を説明しうる一元化モデルの作成。2.強皮症発症の遺伝的背景を明らかにするため、疾患感受性遺伝子の同定。3.強皮症動物モデルを用いた、新規治療法となりうる薬剤のスクリーニング。4.早期診断の推進のための早期診断基準の策定。5.活動性、予後などを反映するバイオマーカーの同定、6.既存治療薬による有用性の解析。

結果と考察

得られた主な結果を以下に示す。1.転写因子Fli1とKLF5による一元化モデルの確立、2.全ゲノムシークエンス解析により、新規疾患感受性遺伝子として18遺伝子を同定、3.トロバスタチン、サリドマイド、sunitinib、抗IL-6R抗体、リゾホスファチジン酸阻害薬、FTY720、シルデナフィル、リツキシマブ、Am80、アペリンといった新規治療薬のシーズの同定、4.早期診断基準の策定、5.バイオマーカーとしてのMCP-1、ICAM-1、P-selectinの同定、6.有効性が期待される既存薬であるリツキシマブ、オルブリノン、トシリズマブの同定。

結論

本班研究では、Fli1とKLF5による強皮症病態の一元化モデルが確立され、病因解明に向けた重要な成果を残すことができた。臨床的には早期診断基準が策定され、早期診断の促進に貢献した。また、強皮症に有効性が期待される新規薬剤の候補や、既存薬で強皮症に有効性が期待される薬剤も同定され、治療法の進歩に貢献することができた。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-30
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201324032C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 転写因子Fli1とKLF5による、膠原線維の増生、免疫異常、血管障害の3つの主要病態を説明しうる、強皮症一元化モデルを確立した。全ゲノムシークエンス解析により、新規疾患感受性遺伝子として18遺伝子を同定した。トロバスタチン、抗IL-6R抗体、リツキシマブ、Am80などの新規治療薬のシーズを同定した。この研究成果を基盤として、2017年12月より、リツキシマブの医師主導治験が開始された。
• 臨床的観点からの成果: 早期診断基準を策定することに成功した。多施設での検討による、本基準の感度は87.8%、特異度は80.2%と極めて良好なものであった。早期診断し得た症例のすべてにおいて活動性があるわけではなく、どの症例が治療を要するかについても、10年近くに渡って前向きに経過を追跡している症例群を用いて解析した。その結果、ICAM-1は肺機能の悪化を、P-selectinは身体機能の低下を予測する指標として同定された。
• ガイドライン等の開発: 平成22年10月策定のクリニカル・クエスチョン方式の強皮症診療ガイドラインを現在改訂中である。手指の屈曲拘縮、肺線維症、顔面の線維化に対してリハビリテーション法を開発し、ホームページ上に公開した。早期診断・早期治療が既存の治療法の有効性を高める最も効果的な方法であることから早期診断基準を策定した。本基準の感度は87.8%、特異度は80.2%と極めて良好なものであった。
• その他行政的観点からの成果: 早期診断基準によって早期診断・早期治療が促されることが期待され、無駄な医療が回避されることに繋がるものと考えられる。また、ホームページに公開した強皮症診療医リストによって、強皮症専門家へのアクセスが容易となることで、さらに早期診断・早期治療に繋がることが期待される。また、MCP-1、ICAM-1、P-selectinなどが活動性などを反映するバイオマーカーとして同定され、早期診断された症例のうち活動性を有する早期治療を行うべき症例が抽出可能となる。
• その他のインパクト: 2014年2月22日付けの読売新聞の医療相談室で、早期診断基準の考えかたに基づいた強皮症早期例・軽症例の診断法について解説し、同時にホームページ上の強皮症臨床医リストを紹介した。その他、日本皮膚科学会教育講習会、リウマチ財団教育研修会など、様々な講演活動を通じて、強皮症診療ガイドラインや早期診断基準について普及活動を行ってきた。

発表件数

• 原著論文（和文）: 16件
• 原著論文（英文等）: 207件
• その他論文(和文): 96件
• その他論文(英文等): 7件
• 学会発表(国内学会): 108件
• 学会発表(国際学会等): 44件
• その他成果(特許の出願): 0件
• その他成果(特許の取得): 1件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 97件

特許

• 特許の名称: Method for efficient production of Monocyte-derived multipotent cell(MOMC)
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: US patent 8216838 ; 発明者名: 桑名正隆, 加藤尚志, 瀬田範行, 宮崎洋 ; 出願年月日: 20081022 ; 取得年月日: 20120710 ; 国内外の別: 国外

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Yoshizaki A, Yanaba K, Ogawa A, 他.; The specific free radical scavenger edaravone suppresses fibrosis in tight-skin and bleomycin-induced mouse models of systemic sclerosis.; Arthritis Rheum , 63 (10) , 3086-3097 (2011)
• 原著論文2: Yoshizaki A, Yanaba K, Ogawa A, 他.; Immunization with DNA topoisomerase I and complete Freund’s adjuvant induces skin and lung fibrosis and autoimmunity via interleukin-6 signaling. ; Arthritis Rheum , 63 (11) , 3575-3585 (2011)
• 原著論文3: Asano Y, Ihn H, Jinnin M, 他.; Altered dynamics of TGF-βreceptors in scleroderma fibroblasts. ; Arthritis Rheum , 70 (2) , 384-387 (2011)
• 原著論文4: Hasegawa M, Fujimoto M, Matsushita T, 他.; Serum chemokine and cytokine levels as indicators of disease activity in patients with systemic sclerosis. ; Clin Rheumatol , 30 (2) , 231-237 (2011)
• 原著論文5: Hoshino K, Satoh T, Kawaguchi Y, 他.; Association of Hepatocyte Growth Factor promoter polymorphism with severity of interstitial lung disease in Japanese patients with systemic sclerosis.; Arthritis Rheum , 63 (8) , 2465-2472 (2011)
• 原著論文6: Yoshizaki A, Yanaba K, Iwata Y, 他.; Elevated serum interleukin-27 levels in patients with systemic sclerosis: association with T cell, B cell and fibroblast activation.; Ann Rheum Dis , 70 (1) , 194-200 (2011)
• 原著論文7: Hasegawa M, Asano Y, Endo H, 他.; Investigation of prognostic factors for skin sclerosis and lungfunction in Japanese patients with early systemic prospective observational study.sclerosis: a multicentre.; Rheumatology (Oxford) , 51 (1) , 129-133 (2012)
• 原著論文8: Kuwana M, Okazaki Y; Quantification of circulating endothelial progenitor cells in systemic sclerosis: a direct comparison of protocols.; Ann Rheum Dis , 71 (4) , 617-620 (2012)
• 原著論文9: Hasebe N, Kawasaki A, Ito I, 他.; Association of UBE2L3 polymorphisms with diffuse cutaneous systemic sclerosis in a Japanese population. ; Ann Rheum Dis , 71 (7) , 1259-1260 (2012)
• 原著論文10: Kajihara I, Jinnin M, Yamane K, 他.; Increased accumulation of thrombospondin-2 due to low degradation activity stimulates type I collagen expression in scleroderma fibroblasts.; Am J Pathol , 180 (2) , 703-714 (2012)
• 原著論文11: Honda N, Jinnin M, Kajiwara I, 他.; TGF-β-mediated down-regulation of microRNA-196a contributes to the constitutive up-regulated type I collagen expression in scleroderma dermal fibroblasts. ; J Immunol , 188 , 3323-3331 (2012)
• 原著論文12: Nakajima T, Jinnin M, Honda N, 他.; Impaired IL-17 signaling pathway contributes to the increased collagen expression in scleroderma fibroblasts.; J Immunol , 188 , 3573-3583 (2012)
• 原著論文13: Okamoto Y, Hasegawa M, Matsushita T, 他.; Potential roles of interleukin 17A in the development of skin fibrosis.; Arthritis Rheum , 64 (11) , 3726-3735 (2012)
• 原著論文14: Honda N, Jinnin M, Kira-Etoh T, 他.; microRNA-150 down-regulation contributes to the constitutive type I collagen overexpression in scleroderma dermal fibroblasts via the induction of integrin β3.; Am J Pathol , 182 (1) , 206-216 (2013)
• 原著論文15: Takehara K, Ihn H, Sato S; A randomized, double-blind, placebo-controlled trial: intravenous immunoglobulin treatment in patients with diffuse cutaneous systemic sclerosis. ; Clin Exp Rheumatol , 31 (2 Suppl 76) , 151-156 (2013)
• 原著論文16: Hasegawa M, Asano Y, Endo H, 他.; Serum chemokine levels as prognostic markers in patients with early systemic sclerosis: a multicenter,prospective,observational study. ; Mod Rheumatol , 23 (6) , 1076-1084 (2013)
• 原著論文17: Asano Y, Trojanowska M; Fli1 represses transcription of the human α2(I) collagen gene by recruitment of the HDAC1/p300 complex.; PLoS One , 8 , e74930- (2013)
• 原著論文18: Seta N, Okazaki Y, Miyazaki H, 他.; Platelet-derived stromal cell-derived factor-1 is required for the transformation of circulating monocytes into multipotential cells.; PLoS One , 8 (9) , e74246- (2013)
• 原著論文19: Le Huu D, Matsushita T, Jin G, 他.; FTY720 ameliorates murine Scl-cGVHD by promoting expansion of splenic regulatory cells and inhibiting immune cell infiltration into skin.; Arthritis Rheum , 65 (6) , 1624-1635 (2013)
• 原著論文20: Le Huu D, Matsushita T, Jin G, 他.; Donor-derived regulatory B cells are important for suppression of murine sclerodermatous chronic graft-versus-host disease.; Blood , 121 (16) , 3274-3283 (2013)

公開日・更新日

• 公開日: 2014-04-08
• 更新日: 2018-05-22

収支報告書

• 文献番号: 201324032Z