呼吸不全に関する調査研究

文献情報

• 文献番号: 201324027A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 呼吸不全に関する調査研究
• 課題番号: H23-難治-一般-024
• 研究年度: 平成25(2013)年度
• 研究代表者(所属機関): 三嶋 理晃(京都大学大学院医学研究科 呼吸器内科学)

研究分担者(所属機関)

• 西村　正治(北海道大学大学院医学研究科呼吸器内科学分野)
• 中田　光(新潟大学医歯学総合病院生命科学医療センター)
• 巽　浩一郎(千葉大学大学院医学研究院呼吸器内科学)
• 瀬山　邦明(順天堂大学大学院医学研究科呼吸器内科学)
• 赤柴　恒人(日本大学医学部内科学系呼吸器内科学分野)
• 別役　智子(慶應義塾大学医学部呼吸器内科学教室)
• 長瀬　隆英(東京大学大学院医学系研究科呼吸器内科学)
• 玉置　淳(東京女子医科大学第一内科学講座　)
• 久保　惠嗣(信州大学医学部内科学第一講座)
• 谷口　博之(公立陶生病院呼吸器・アレルギー内科)
• 伊達　洋至(京都大学大学院医学研究科呼吸器外科学)
• 陳　和夫(京都大学大学院医学研究科呼吸管理睡眠制御学講座)
• 裏出　良博(（公財）大阪バイオサイエンス研究所 分子行動生物学部門)
• 中西　宣文(国立循環器病研究センター研究所 肺高血圧先端医療学研究部)
• 井上　義一(国立病院機構近畿中央胸部疾患センター)
• 中野　恭幸(滋賀医科大学呼吸器内科学)
• 木村　弘(奈良県立医科大学内科学第二講座)
• 横山　彰仁(高知大学医学部医学科血液・呼吸器内科学教室)
• 星野　友昭(久留米大学医学部内科学講座呼吸器・神経・膠原病内科部門)
• 渡辺　憲太朗(福岡大学医学部呼吸器内科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
• 研究開始年度: 平成23(2011)年度
• 研究終了予定年度: 平成25(2013)年度
• 研究費: 30,531,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

呼吸不全を来たす難治性呼吸器疾患である７つの疾患群（若年発症肺気腫（若年発症COPD）、リンパ脈管筋腫症（LAM）、ランゲルハンス細胞組織球症（LCH）、肥満低換気症候群（OHS）、肺胞低換気症候群（PAHS）、肺動脈性肺高血圧症（PAH）、慢性血栓塞栓性肺高血圧症（CTEPH））を横軸とし、疫学・病態解析・診断・原疾患治療を縦軸とする２次元的発想で、呼吸不全の予防と治療の標準化・均てん化を目指す。対象疾患に対する新規薬剤の開発、前向き臨床試験の充実、ガイドラインの作成や、呼吸不全に対する非侵襲的換気・肺移植といった先進医療の標準化などを進め、厚生労働行政の施策への貢献に繋がる研究を行う。

研究方法

呼吸不全を来たす難治性呼吸器疾患に対して、発症機序、病態の解明や治療法の確立につなげるべく、疫学、生理学、病理学、分子生物学、遺伝子学的な多面的アプローチから臨床および基礎研究を実施した。

結果と考察

対象７疾患に対する包括的疫学調査として、独自のホームページを設け、当研究班で構築した疫学調査システムを用いたインターネット経由の症例登録を継続した。また特定疾患であるLAM、肺高血圧症の２疾患（PAH・CTEPH）に対しては、臨床調査個人票を用いた解析も実施した。呼吸不全患者に対するアンケート調査をまとめた「在宅呼吸ケア白書」について、今年度は、疾患別解析を行い、日本呼吸器学会と共に「在宅呼吸ケア白書　COPD患者アンケート調査疾患別解析」として上梓した。若年発症重症COPDに関しては、全国疫学調査により、306症例の患者数があることがわかり、2次調査として84例が登録された。α１アンチトリプシン欠損症は稀で、男性に多く、ほとんどは喫煙に関連しているものの、非喫煙者も一部みられること、また、重度の肺機能障害があり、薬物治療にもかかわらず、45%で在宅酸素療法を要し、増悪の頻度が多いという、重症で難治性の病像であることが明らかとなった。COPDに関する自然歴や予後、併存症に関する臨床研究、動物モデルや培養細胞を用いた基礎研究を実施し、よりよい治療や管理法に向けての知見を得た。LAMについては、平成22年～24年度にかけての縦断的な解析を実施し、発病平均年齢が35.7歳、在宅酸素療法の導入率が21％などの病像を明らかとし、呼吸機能低下率や1年間の気胸発症率の病像との関係を示した。また、血清VEGF-Dの有用性や診断時年齢と病態との関係を検討し、治療については、シロリムスの安全性確立のための医師主導治験を継続中である。また、患者会と共同で勉強会を開催し、LAMに関する情報提供と相互交流を行った。LCHに関しては、小児血液学会HLH/LCH委員会と共同して疫学調査を実施し、肺病変を中心としたLCHの臨床像の実態について検討を行った。小児と成人例の病像の相違や小児でも肺病変をもつ症例が従来知られていたよりも多いこと、診断時からの10年生存は89.9%であるものの、肺病変ありの症例では、死因に呼吸不全が関与していることなどが明らかとなった。OHSについては、多施設共同の疫学研究の結果により、睡眠呼吸障害の有無は問わない国際分類とも整合性があり、国際比較が可能な診断基準を新たに確立した。また、OHSの臨床的特徴を重症OSASと比較することで、OHSが有意に若く、拘束性換気障害が強く，肺胞低換気が著明で、肝機能障害、糖尿病、高尿酸血症を認めるという病像を明らかにした。PAH、CTEPHについては、疫学調査により患者の高齢化と経口肺血管拡張薬の併用例の頻度の増加が示された。PAHにおける内服治療による生命予後に対する効果の検討やCTEPHにおける新規治療法としての経皮的肺動脈拡張術についての研究なども実施した。肺移植適応患者の予後とQOLの調査研究では、137例の登録を得て、健康関連QOLが、患者の呼吸機能の生理学的指標との相関がやや低く、QOLの観点からの介入の必要性が示唆された。慢性呼吸不全患者の有力な治療法としての長期NPPV療法について、多施設共同の前向き研究で55例が登録され、患者のQOLが、生理的指標より呼吸困難や心理状態と強い関係をもつことや、患者の生命予後と関係している可能性が示唆された。iPS細胞研究については、肺胞上皮細胞への分化誘導は可能となり、難治性呼吸器疾患についても登録が開始された。

結論

呼吸不全関連７疾患の発症機序、病態、予後との関連や治療に関する、臨床・基礎研究を実施し、多くの新たな知見や成果を得た。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-30
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201324027B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 呼吸不全に関する調査研究
• 課題番号: H23-難治-一般-024
• 研究年度: 平成25(2013)年度
• 研究代表者(所属機関): 三嶋 理晃(京都大学大学院医学研究科 呼吸器内科学)

研究分担者(所属機関)

• 西村　正治(北海道大学大学院医学研究科呼吸器内科学分野)
• 中田　光(新潟大学医歯学総合病院生命科学医療センター)
• 巽　浩一郎(千葉大学大学院医学研究院呼吸器内科学)
• 瀬山　邦明(順天堂大学大学院医学研究科呼吸器内科学)
• 赤柴　恒人(日本大学医学部内科学系呼吸器内科学分野)
• 別役　智子(慶應義塾大学医学部呼吸器内科学教室)
• 長瀬　隆英(東京大学大学院医学系研究科呼吸器内科学)
• 玉置　淳(東京女子医科大学第一内科学講座)
• 久保　惠嗣(信州大学医学部内科学第一講座)
• 谷口　博之(公立陶生病院呼吸器・アレルギー内科)
• 伊達　洋至(京都大学大学院医学研究科呼吸器外科学)
• 陳　和夫(京都大学大学院医学研究科呼吸管理睡眠制御学講座)
• 裏出　良博(（公財）大阪バイオサイエンス研究所 分子行動生物学部門)
• 中西　宣文(国立循環器病研究センター研究所 肺高血圧先端医療学研究部)
• 井上　義一(国立病院機構近畿中央胸部疾患センター)
• 中野　恭幸(滋賀医科大学呼吸器内科学)
• 木村　弘(奈良県立医科大学内科学第二講座)
• 横山　彰仁(高知大学医学部医学科血液・呼吸器内科学教室)
• 星野　友昭(久留米大学医学部内科学講座呼吸器・神経・膠原病内科部門)
• 渡辺　憲太朗(福岡大学医学部呼吸器内科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
• 研究開始年度: 平成23(2011)年度
• 研究終了予定年度: 平成25(2013)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

呼吸不全を来たす難治性呼吸器疾患である７つの疾患群（若年発症肺気腫（若年発症COPD）、リンパ脈管筋腫症（LAM）、ランゲルハンス細胞組織球症（LCH）、肥満低換気症候群（OHS）、肺胞低換気症候群（PAHS）、肺動脈性肺高血圧症（PAH）、慢性血栓塞栓性肺高血圧症（CTEPH））を横軸とし、疫学・病態解析・診断・原疾患治療を縦軸とする２次元的発想で、呼吸不全の予防と治療の標準化・均てん化を目指す。対象疾患に対する新規薬剤の開発、前向き臨床試験の充実、ガイドラインの作成や、呼吸不全に対する非侵襲的換気療法・肺移植といった先進医療の標準化などを進め、厚生労働行政の施策への貢献に繋げることを目的とする。

研究方法

呼吸不全を来たす難治性呼吸器疾患に対して、発症機序、病態の解明や治療法の確立につなげるべく、疫学、生理学、病理学、分子生物学、遺伝子学的な多面的アプローチから臨床および基礎研究を実施した。なお、疫学調査やヒトゲノム・遺伝子解析研究など、文部科学省・厚生労働省の倫理指針に従い、倫理面にも配慮した。

結果と考察

対象７疾患に対する包括的疫学調査として、インターネットを経由した疫学調査システムを構築し、当研究班のホームページ(http://kokyufuzen.umin.jp/) を立ち上げ、当研究班で作成した診断基準集のダウンロードを含め、疫学調査研究に関する情報発信を実施した。平成26年2月末現在で、7疾患に対して351例（74施設）の症例が登録されており、追跡調査を継続した。また特定疾患であるLAM、肺高血圧症の２疾患（PAH・CTEPH）に対しては、臨床調査個人票を用いた解析も実施したが、平成24年度のLAMのデータ登録は交付件数の53％に過ぎないなど、データ登録率が不十分であることや地域差があること、高血圧2疾患での都道府県による臨床調査個人票の新旧混在など臨床調査個人票による疫学調査の制度上の問題点も浮き彫りになった。若年発症重症COPDに関しては、全国疫学調査により、男性に多く、ほとんどは喫煙に関連しているものの非喫煙者も一部みられることや重症で難治性の病像であることが明らかとなった。長期経過・病態の解明として予後因子やバイオマーカーの同定や、臨床・医療行政的に問題となる骨粗鬆症、糖尿病や肺癌などといった併存症との関係も示された。LAMに関しては、疫学調査により、発病平均年齢が35.7歳、在宅酸素療法の導入率が21％などの病像が明らかとなり、また血清バイオマーカーとしては、VEGF-D値が診断や治療経過で有用であることが示された。治療については、全国９施設に拠点をおき、2年間シロリムスを投与して、有害事象の頻度を主要評価目的とする第Ⅱ相医師主導治験が進捗中であり、平成26年6月に薬事承認を得る予定である。また、毎年患者会と共同で勉強会を開催し、LAMに関する情報提供と相互交流を行った。LCHについては、小児血液学会HLH/LCH委員会との共同調査により、わが国で初めての小児から成人までの全年齢を対象に調査を行い、小児と成人例の病像の相違や小児でも肺病変をもつ症例が従来知られていたよりも多いこと、診断時からの10年生存は89.9%であるものの、肺病変ありの症例では、死因に呼吸不全が関与していることなどが明らかとなった。OHSに関しては、多施設の疫学調査結果により、睡眠呼吸障害の有無は問わない国際分類とも整合性があり、国際比較が可能な診断基準を新たに確立し、今後本基準を基に研究成果を世界へ発信する基盤が整った。PAH、CTEPHについては、新しい臨床調査個人票を用いた調査により、患者の高齢化と経口肺血管拡張薬の併用例の頻度が増加していることが明らかとなった。また、CTを用いたより非侵襲的な診断方法の確立や経口肺血管拡張薬の有用性の検討、CTEPHに対する新規治療法の確立などを行い、各種学会との合同で肺高血圧治療ガイドラインの作成にも貢献した。慢性呼吸不全の治療法としてNPPV治療の有用性や予後調査を継続し、患者のQOLが生命予後とも関係していることが示唆された。また、呼吸不全の最終的な外科的治療法としての肺移植については、移植待機患者のQOL調査を継続して実施し、肺移植後のQOLの改善がみられた一方で、待機患者ではQOLが障害されている実態が明らかとなった。iPS細胞研究では、iPS細胞の肺胞上皮細胞への分化誘導が可能となり、難治性呼吸器疾患についても登録が開始された。

結論

呼吸不全関連７疾患の発症機序、病態、予後との関連や治療に関する臨床・基礎研究を実施し、多くの新たな知見や成果を得ることができ、呼吸不全の予防と治療の標準化・均てん化に貢献できた。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-30
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201324027C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: ・難治性呼吸器疾患に対するインターネット経由での疫学調査システムの構築; ・若年発症重症COPDの病態像の解明、発症機序や治療法の検討; ・リンパ脈管筋腫症に対する有用な血清バイオマーカーの確立; ・ランゲルハンス細胞組織球症の小児から成人にわたる病態像の解明; ・肥満低換気症候群の新規診断基準の確立; ・肺移植待機患者のQOLの解明; ・難治性呼吸器疾患に対するiPS細胞の登録開始
• 臨床的観点からの成果: ・リンパ脈管筋腫症に対する新規治療薬シロリムスの薬事承認に向けての治験実施; ・肺高血圧疾患に対する非侵襲的な診断方法の確立や肺血管拡張薬の有用性の検証; ・慢性血栓塞栓性肺高血圧症に対する新規治療法の確立; ・呼吸不全に対する非侵襲的換気療法の有用性の検証
• ガイドライン等の開発: ・平成24年 呼吸不全関連疾患に関する疫学調査 診断基準集; ・在宅呼吸ケア白書 2010; ・在宅呼吸ケア白書 COPD（慢性閉塞性肺疾患）患者アンケート調査疾患別解析; ・肺高血圧症治療ガイドライン（2012年改訂版）
• その他行政的観点からの成果: ・在宅酸素療法や在宅人工呼吸などの実態を継続的に追尾することにより、呼吸不全患者における医療費・障害者認定・介護認定などにおける課題を明確にした。; ・肺高血圧症に対するイマチニブなどの臨床治験の結果は、新規薬剤開発・薬剤適応拡大による薬剤行政への貢献が期待される。
• その他のインパクト: 平成23年 9月18日 第10回LAM勉強会; 平成24年10月 7日 第11回LAM勉強会; 平成25年10月13日 第12回LAM勉強会

発表件数

• 原著論文（和文）: 19件
• 原著論文（英文等）: 16件
• その他論文(和文): 156件
• その他論文(英文等): 325件
• 学会発表(国内学会): 501件
• 学会発表(国際学会等): 220件
• その他成果(特許の出願): 0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Sato T, Tsujino I, Ohira H, et al. ; Paradoxical interventricular septal motion as a major determinant of late gadolinium enhancement in ventricular insertion points in pulmonary hypertension ; PLoS One , 8(6) , e66724- (2013)
• 原著論文2: Koike K, Ishigami A, Sato Y, et al. ; Vitamin C Prevents Cigarette Smoke-Induced Pulmonary Emphysema in Mice and Provides Pulmonary Restoration ; Am J Respir Cell Mol Biol (2013)
• 原著論文3: Saito A, Suzuki HI, Horie M, Ohshima M, et al. ; An integrated expression profiling reveals target genes of TGF-β and TNF-α possibly mediated by microRNAs in lung cancer cells ; PLoS One , 8 , e56587- (2013)
• 原著論文4: Chen F, Oga T, Sakai H, Matsumoto I, et al. ; A Prospective Study Analyzing One-Year Multidimensional Outcomes in Living Lung Transplant Donors ; Am J Transplant , 13 , 3003-9- (2013)
• 原著論文5: Young LR, Lee HS, Inoue Y, et al. ; Serum VEGF-D concentration as a biomarker of lymphangioleiomyomatosis severity and treatment response: a prospective analysis of the Multicenter International Lymphangioleiomyomatosis Efficacy of Sirolimus (MILES) trial ; Lancet Respiratory Medicine , 1(6) , 445-452 (2013)
• 原著論文6: Murase K, Chihara Y, Takahashi K, et al. ; The use of noninvasive ventilation for pediatric patients following liver transplantation Decrease in the need for reintubation ; Liver Transpl , 18(10) , 1217-1225 (2012)
• 原著論文7: Date H, Shiraishi T, Sugimoto S, et al. ; Outcome of living-donor lobar lung transplantation using a single donor ; J Thorac Cardiovasc Surg , 144 , 710-715 (2012)
• 原著論文8: Nishimura M, Makita H, Nagai K, et al. ; Annual change in pulmonary function and clinical phenotype in chronic obstructive pulmonary disease ; Am J Respir Crit Care Med , 185 , 44-52 (2012)
• 原著論文9: Shigeta A, Tada Y, Wang JY, et al. ; CD40 amplifies Fas-mediated apoptosis a mechanism contributing to emphysema ; Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol , 303(2) , L141-151 (2012)
• 原著論文10: Kawakami M, Narumoto O, Matsuo Y, et al. ; The role of CCR7 in allergic airway inflammation induced by house dust mite exposure ; Cell Immunol , 275 , 24-32 (2012)
• 原著論文11: Katsuragi S, Yamanaka K, Neki R, et al. ; Maternal Outcome in Pregnancy Complicated With Pulmonary Arterial Hypertension ; Circ J , 76 , 2249-2254 (2012)
• 原著論文12: Yamauchi M, Jacono FJ, Fujita Y, et al. ; Breathing irregularity during wakefulness associates with CPAP acceptance in sleep apnea ; Sleep Breath (2012)
• 原著論文13: Masaharu K, Ryoji Y, Keiichi F, et al. ; Sorafenib Is Effective in the Treatment of Pulmonary Veno-Occlusive Disease ; Cardiology , 123 , 172-174 (2012)
• 原著論文14: Tanabe N, Muro S, Hirai T, et al. ; Impact of exacerbations on emphysema progression in chronic obstructive pulmonary disease ; Am J Respir Crit Care Med , 183(12) , 1653-1659 (2011)
• 原著論文15: Hamada S, Chin K,Hitomi T, et al. ; Impact of nasal continuous positive airway pressure for congenital adrenal hyperplasia with obstructive sleep apneaand bruxism ; Sleep Breath (2011)
• 原著論文16: Hayashi T, Kumasaka T, Mitani K, et al. ; Prevalence of Uterine and Adnexal Involvement in Pulmonary Lymphangioleio myomatosis A Clinicopathologic Study of 10 Patients ; Am J Surg Pathol , 35 , 1776-1785 (2011)
• 原著論文17: Hanaoka M, Droma Y, Chen Y, et al. ; Carbocisteine protects against emphysema induced by cigarette smoke extract in rats ; Chest , 139 , 1101-1108 (2011)
• 原著論文18: Satoh T, Saji T, Watanabe H, et al. ; A phase III, multicenter, collaborative, open-label clinical trial of sildenafil in Japanese patients with pulmonary arterial hypertension ; Circ J , 75(3) , 677-682 (2011)
• 原著論文19: Yamauchi M, Tamaki S, Yoshikawa M, et al. ; Differences in breathing patterning during wakefulness in patients with mixed apnea-dominant vs obstructive-dominant sleep apnea ; Chest , 140 , 54-61 (2011)
• 原著論文20: Tomoda K, Kubo K, Asahara T, et al. ; Cigarette smoke decreases organic acids levels and population of bifidobacterium in the caecum of rats ; J Toxicol Sci , 36 , 261-266 (2011)

公開日・更新日

• 公開日: 2014-06-02
• 更新日: -

収支報告書

• 文献番号: 201324027Z