免疫疾患におけるＴ細胞サブセットの機能異常とその修復法の開発

文献情報

• 文献番号: 201322018A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 免疫疾患におけるＴ細胞サブセットの機能異常とその修復法の開発
• 課題番号: H24-難治等（免）-一般-003
• 研究年度: 平成25(2013)年度
• 研究代表者(所属機関): 山本 一彦(東京大学医学部附属病院 アレルギー・リウマチ内科)

研究分担者(所属機関)

• 保田　晋助(北海道大学大学院医学研究科免疫・代謝内科学分野)
• 松本　功(筑波大学医学医療系膠原病・リウマチ・アレルギー)
• 小竹　茂(東京女子医科大学付属膠原病リウマチ痛風センター膠原病リウマチ内科)
• 桑名　正隆(慶應義塾大学医学部リウマチ内科)
• 田村　直人(順天堂大学医学部膠原病内科)
• 森尾　友宏(東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科発生発達病態学)
• 上阪　等(東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科膠原病・リウマチ内科学)
• 藤尾　圭志(東京大学医学部附属病院アレルギー・リウマチ内科)
• 田中　良哉(産業医科大学医学部第１内科学講座内科)
• 川上　純(長崎大学大学院医歯薬学総合研究科展開医療科学講座)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（免疫アレルギー疾患等予防・治療研究）
• 研究開始年度: 平成24(2012)年度
• 研究終了予定年度: 平成26(2014)年度
• 研究費: 12,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

ヒトの免疫系は多くの点でマウスの免疫系と似ているが、細部については差異があることから、マウスを中心とした動物モデルでの知見はヒトの免疫学に直接的に応用できない。しかし、分析の困難さから、マウスの免疫システムの理解と比べヒトの免疫系の理解は十分でない。そこで、本研究では、獲得免疫の中心であり免疫応答をコントロールするT細胞に焦点を当て、その機能的サブセットを末梢血リンパ球を中心としたヒトサンプルでどのように把握するか、健常人集団と比較して各疾患でどのような異常が起こり病態形成に繋がるのか、それを修復するにはどうしたら良いか、などに関して各分担研究者間で情報交換を行いながら横断的に検討することを目的とした。

研究方法

平成２４年度の複数の研究会による共通の方法論の採用などの議論をもとに、平成２５にはこれらを継続させながら、研究成果に関する議論を進めた。研究代表者の山本は、各研究者が使うヘルパー型T細胞、キラー型T細胞、制御性T細胞などのT細胞サブセットおよびそのナイーブ、メモリーなどの亜集団の分離・解析法に関して、Human Immunology Project Consortium( HIPC)の標準化法（Nat Rev Immunol.12:191, 2012）を参照しながら、健常人サンプルでの標準的な方法を試行し、スタンダードな方法として提示すること、共通に使える試薬の整備などを継続的に行った。森尾分担研究者は、単一遺伝子異常による原発性免疫不全症における自己免疫疾患の発症機構とヘルパーT細胞（Th）サブセットの関与に関しての研究を進める為、10カラーFACSを用いた解析を行った。これらの基本的方法論をもとに、各分担研究者は、それぞれの対象疾患においてT細胞サブセットに焦点をあてた研究を進めた。

結果と考察

山本研究代表者はPlasmablast, Tfh-Th17細胞が自己抗体産生に関係していること、CD45RA-CXCR5-CCR6- CXCR3-細胞が疾患活動性と相関があること、早期未治療RA患者では免疫学的異常が顕著であることを示した。森尾分担研究者は原発性免疫不全症に関しての解析を続けた。また原因不明の患者が含まれているCommon variable immunodeficiency （CVID）患者でも、特徴的な分化異常を呈する患者が含まれていたため、今後、こうした患者に対して機能解析を行い、また、全exome解析の結果も組み合わせ、原因遺伝子の同定につなげていく方向性が示唆された。
　各分担研究者の研究の例として、桑名分担研究者は、昨年度までの検討ではSLE末梢血においてFoxp3+胸腺由来制御性T細胞（nTreg）が増加し、その比率は疾患活動性と相関することを報告している。しかし、最近CD4+Foxp3+T細胞の可塑性と多様性が示されていることから、SLE患者末梢血CD4+Foxp3+T細胞の病態における役割を検討した。CD4+細胞中におけるFoxp3+T細胞とnTregの比率の増加は多発性硬化症や原発性免疫性血小板減少症患者でみられずSLEに特徴的であった。CD4+ Foxp3+細胞分画の検討では、免疫抑制能を有するTreg分画は健常人とSLEで差はなく、CD4+Foxp3+CD127+細胞,CD4+ Foxp3+ CD49d+ 細胞分画がSLEで増加していた。さらに、SLE末梢血中のCD4+Foxp3+細胞は健常人に比べてIL-2産生が低下し、IL-17産生が増加していた。以上より、SLE末梢血中で増加しているCD4+Foxp3+細胞は、健常人でほとんど検出されないCD4+Foxp3+CD127+/CD49d+細胞でIL-17産生能を有していることが明らかになった。活動期SLE末梢血で増加しているnTregは特有の表面マーカーとサイトカイン産生能を有する新たなサブセットであり、免疫炎症病態に関わる可能性が想定された。
本研究組織は、我が国の臨床免疫学領域の第一線で研究を行っている研究者を中心に構成されている。Human Immunology Project Consortium( HIPC) の提案するヒト末梢血細胞解析の標準化法も、実際に自らの研究室で動くことが判明し、マニュアルも作成したことから、本研究を進めることが、我が国の疾患免疫学の礎となり、新たな治療薬創出の為の直接的な研究成果とともに、将来的な免疫治療推進施策の拠点形成にも繋がると期待される。

結論

本研究は、我が国におけるヒト免疫研究と疾患解析の研究体制の一つのモデルとなることが期待される。

公開日・更新日

• 公開日: 2014-08-05
• 更新日: -

収支報告書

• 文献番号: 201322018Z