非血縁者間同種末梢血幹細胞移植開始におけるドナーおよびレシピエントの安全性と移植成績向上に関する研究

文献情報

• 文献番号: 201322014A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 非血縁者間同種末梢血幹細胞移植開始におけるドナーおよびレシピエントの安全性と移植成績向上に関する研究
• 課題番号: H23-免疫-一般-014
• 研究年度: 平成25(2013)年度
• 研究代表者(所属機関): 宮村 耕一(名古屋第一赤十字病院 造血細胞移植センター)

研究分担者(所属機関)

• 岡本　真一郎(慶應義塾大学医学部内科学・血液内科学)
• 日野　雅之(大阪市立大学大学院医学研究科血液腫瘍制御学・血液内科学)
• 豊嶋　崇徳(北海道大学大学院医学研究科内科学講座血液内科学分野・血液内科学)
• 田中　淳司(東京女子医科大学血液内科講座血液内科学)
• 上田　恭典(倉敷中央病院血液内科・血液内科学)
• 長藤　宏司(久留米大学医学部内科学講座血液・腫瘍内科部門・血液内科学)
• 高橋　聡(東京大学医科学研究所・血液腫瘍学)
• 西田　徹也(名古屋大学大学院医学系研究科血液・腫瘍内科学・血液内科学)
• 飯田　美奈子(愛知医科大学医学部造血細胞移植振興講座・血液内科学)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（免疫アレルギー疾患等予防・治療研究）
• 研究開始年度: 平成23(2011)年度
• 研究終了予定年度: 平成25(2013)年度
• 研究費: 7,381,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

「同種末梢血幹細胞移植を非血縁者間で行う場合等の医学、医療、社会的基盤に関する研究」第一期3年において開始されたURPBCTにおける、ドナーとレシピエントの安全性を確保の検証を行うとともに、移植技術の向上と標準化ならびに安全性および品質管理向上に向けた検討を通じ、より多くの患者を救うことを目的とし研究を行った

研究方法

ドナー手帳の電子化を含む、本邦におけるドナーの生涯フォローの基盤をさらに発展させるとともに、世界BMT学会と共同で中長期の稀におこる有害事象についての情報収集およびアジア地域のドナー安全の向上を支援する。骨髄バンク・ドナー安全委員会と協力し、ドナーの安全情報をアップデートに公開するとともに、「ドナー安全とQOLの観察研究」を施行し、ドナーの短期安全性およびQOLを骨髄移植ドナーと比較し研究する。末梢血幹細胞の動員と採取の効率化について、ドナー安全に留意の上調査検討しドナーの意向をかなえるとともに、経済的な貢献もめざす。URPBSCTに関する観察研究の遂行：第一期で開始した「同観察研究」を完遂する。そのデータを元に、「URPBSCTにおける至適なGVHD予防法の確立」を立案、実施する。URPBSCT認定施設の拡充についての問題点を調査・解決し認定施設を増やす。ECP（対外紫外線照射装置：GVHDの治療用）の導入と有用性の検討：現在厚生労働省「ニーズの高い医療機器等の早期導入に関する検討会」のリストに挙げられている。引き続き、学会とも協力し導入実現を果たす。移植医療の発展とともに長期生存者が増加し、二次癌以外にも生活習慣病、一般の癌が問題となってくると予想される。これらの早期発見、早期治療を促し、またそれまでに患者が受けた治療内容がわかる患者手帳を作成し、その新しく発生した疾患の治療の参考とする。血液細胞の品質管理向上をめざした基盤整備として学会が出した「院内における血液細胞処理指針」をURPBSCT施設で行われているか検証するシステムを作る。また豊富に含まれる免疫担当細胞を利用した養子免疫療法の研究を進める。

結果と考察

2014年3月31日時点で38名の非血縁ドナーから末梢血幹細胞が採取された。これらのドナーにおいて重大な健康被害は生じていないが、昨年度血小板減少が問題となった。その後、マニュアルの一部改訂を行ったところ、それ以降問題となってはいない。末梢血幹細胞採取38例の結果、策定したドナー適格基準およびマニュアルに従った非血縁末梢血幹細胞採取は、安全に実施可能であった。しかし、件数は予想より少なく、認定施設増加、ドナーの制限を解除を行い、すべての患者およびドナーに両方の機会が与えられる必要がある。また、「本邦における非血縁者間末梢血幹細胞採取と骨髄採取のドナーへの影響に関する観察研究」については調査票を回収中である。ドナー手帳を採取を受けるすべてのドナーに手渡すシステムが働いていることを確認した。レシピエントの安全については「URPBSCTに関する観察研究」が開始され、現在まで35例の登録がなされ、今後も観察を続けていく。日本造血細胞移植学会のデータを利用した血縁者間末梢血幹細胞移植と血縁者間骨髄移植の比較研究を後方視的に行い、慢性GVHDのため本邦における血縁では骨髄移植の方がよい成績であるという2005年までのデータを確認した。患者手帳については、全国の移植施行施設にアンケートを送り、第二版を作成するとともに携帯電話で使えるアプリを試作した。末梢血幹細胞採取施設は昨年度までの36施設から74施設までに増加した。このことは、行政からのCD34測定用のFACS機器に対する経済的支援が有効であったものと推測された。今後、本邦でも非血縁者間末梢血幹細胞移植施行症例数が増加し、経験が豊富になってくれば、その需要は次第に増加すると思われる。また、ミニ移植などで末梢血幹細胞移植を必要とする患者は確実に存在するため、少なくともそのような患者に非血縁末梢血幹細胞移植を受ける機会を提供すべく、今後も施設の拡充を計る必要がある。欧米でのステロイド抵抗性GVHDの治療法であるECPに対する治験を、平成25年年度に開始することができた。骨髄移植ドナーからのDLIの研究的利用についての手順書を作成した。相互監視のシステム作成にはいたらなかったが、非血縁者間末梢血幹細胞移植の導入に伴い、必要となる基盤整備をいくつか完成できた。

結論

非血縁者間末梢血幹細胞移植認定施設の増加により、今後同移植は急速に増加するものと思われる。欧米の現状も参考に、ドナー安全に立脚しつつ、ドナーの利便性も考慮した採取システムを改善していき、全国どこにいる患者にも等しく非血縁者間末梢血幹細胞移植の恩恵を受けられる体制と作っていくことが必要であり、本研究班はその一部に関与できた。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-05-20
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201322014B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 非血縁者間同種末梢血幹細胞移植開始におけるドナーおよびレシピエントの安全性と移植成績向上に関する研究
• 課題番号: H23-免疫-一般-014
• 研究年度: 平成25(2013)年度
• 研究代表者(所属機関): 宮村 耕一(名古屋第一赤十字病院 造血細胞移植センター)

研究分担者(所属機関)

• 岡本　真一郎(慶應義塾大学医学部内科学・血液内科学)
• 日野　雅之(大阪市立大学大学院医学研究科血液腫瘍制御学・血液内科学)
• 豊嶋　崇徳(北海道大学大学院医学研究科内科学講座血液内科学分野・血液内科学)
• 田中　淳司(東京女子医科大学血液内科講座血液内科学)
• 上田　恭典(倉敷中央病院血液内科・血液内科学)
• 長藤　宏司(久留米大学医学部内科学講座血液・腫瘍内科部門・血液内科学)
• 高橋　聡(東京大学医科学研究所・血液腫瘍内科学)
• 西田　徹也(名古屋大学大学院医学系研究科血液・腫瘍内科学・血液内科学)
• 飯田　美奈子(愛知医科大学医学部造血細胞移植振興講座・血液内科学)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（免疫アレルギー疾患等予防・治療研究）
• 研究開始年度: 平成23(2011)年度
• 研究終了予定年度: 平成25(2013)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

「同種末梢血幹細胞移植を非血縁者間で行う場合等の医学、医療、社会的基盤に関する研究」第一期3年においては、その必要性を確認し、ドナーとレシピエントの安全性を確保するための各種認定基準、マニュアルを作成した。「非血縁者間同種末梢血幹細胞移植開始におけるドナーおよびレシピエントの安全性と移植成績向上に関する研究」今期3年間においては、開始された非血縁者間末梢血幹細胞移植において、、ドナーとレシピエントの安全性確保の検証を行うとともに、移植術の標準化、安全性、品質管理向上を行いより多くの患者を救うことを目的とし研究を行った。

研究方法

ドナー手帳の作成、世界BMT学会と共同で中長期の稀におこる有害事象についての情報収集を行う。骨髄バンク・ドナー安全委員会と協力し、ドナーの安全情報をアップデートに公開するとともに、ドナーの短期安全性およびQOLを骨髄移植ドナーと比較し研究する。外来でのG-CSF投与（訪問看護、近医での注射等）と一日採取（CD34陽性細胞数による必要処理量の計算とCa持続的輸注による長時間採取）について、ドナーの安全に留意の上調査検討し、ドナーの意向をかなえるとともに、経済的な貢献もめざす。URPBSCTに関する観察研究の完遂並びに「URPBSCTにおける至適なGVHD予防法の確立」を立案、実施する。URPBSCT認定施設の拡充のための問題点を調査・解決し、認定施設を増やす。「URPBSCTとURBMTの比較研究」を遂行する。欧米におけるステロイド抵抗性GVHDに対する２次治療法であるECP（対外紫外線照射装置：GVHDの治療用）の導入実現を果たす。長期生存者が増加し、生活習慣病、癌が問題となってくると予想される。これらの早期発見、早期治療を促し、またそれまでに患者が受けた治療内容がわかる患者手帳を作成し、その新しく発生した疾患の治療の参考とする。骨髄・臍帯血バンクのドナー検索の一元化の推進のため、両バンクが一体となった米国骨髄バンクの実態を調査し、日本に合ったシステムを各バンクと協力し作り上げる。
学会が出した「院内における血液細胞処理指針」をURPBSCT施設で行われているか検証するシステムを作る。豊富に含まれる免疫担当細胞を利用した養子免疫療法の研究を進める。バンクの細胞の二次利用の規則策定については、骨髄バンク医療委員会、臍帯血バンクと協力して提言を行う。

結果と考察

非血縁者間末梢血幹細胞移植は、2014年3月31日時点で38名の移植が行われた。末梢血幹細胞採取は、策定したドナー適格基準およびマニュアルに従い安全に実施可能であった。現時点でのレシピエント・ドナーにおける健康被害情報はあがっていない。また、末梢血幹細胞移植件数は予想より少なくはあるが、認定施設は74となっており、当初の目標を達成した。症例数が増えない原因は、HLA適合ドナーに限る、採取施設近に在住しているという制限および、医療側がGVHDを懸念しているためと考えられる。「URPBSCTに関する観察研究」を終了し、安全性確認後、これらの制限を解除すること、また治験開始となったECPなどGVHD治療に必要な手段の導入により、URPBSCTは増加すると考えられる。「本邦における非血縁者間末梢血幹細胞採取と骨髄採取のドナーへの影響に関する観察研究」はデータを収集中である。ドナー手帳は採取を受けるすべてのドナーに手渡すシステムが働いていることを確認した。日本造血細胞移植学会のデータを利用した血縁者間末梢血幹細胞移植と血縁者間骨髄移植の比較研究を後方視的に行い、血縁者において、PBSCTはBMTと比較して慢性GVHDが多いなど成績は劣っていた。URPBSCTは慢性GVHDが多いと予想されることより、本研究はこの対策として、長期にわたる患者指導のための患者手帳を作成したが、これについては全国の医師が集まり統一版を作成することになった。PBSに豊富に含まれる幹細胞、免疫細胞を利用した細胞療法の基盤整備（標準化、品質管理、安全確保）も本研究の目的であるが、大量処理による一日採取、細胞数測定の標準化、非血縁者間骨髄移植ドナーからのDLIの研究的利用について、新たに規定を作成した。移植施設の相互監査においては、学会が出した「院内における血液細胞処理指針」の確認をURPBSCT施設認定時に行うことができたが、その後の定期的な相互監査はこれからの課題である。

結論

非血縁者間末梢血幹細胞移植認定施設の増加により、今後同移植は急速に増加するものと思われる。欧米の現状も参考に、ドナー安全に立脚しつつ、ドナーの利便性も考慮した採取システムを改善していき、全国どこにいる患者にも等しく非血縁者間末梢血幹細胞移植の恩恵を受けられる体制を作っていくことの一助を担った。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-05-20
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201322014C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 「URPBSCTに関する観察研究」、「本邦におけるURPBSC採取と骨髄採取のドナーへの影響に関する観察研究」の二つの臨床研究計画を作成し研究中である。日本造血細胞移植学会のデータを利用した血縁者間と非血縁者間の比較研究を後方視的に行い、慢性GVHDが多いなど成績を報告した。PBSCに豊富に含まれる幹細胞、免疫細胞を利用した細胞療法の基盤整備（標準化、品質管理、安全確保）について、大量処理による一日採取の研究を立案するとともに、ドナーからのDLIの研究的利用について、新たに規定を作成した。
• 臨床的観点からの成果: 非血縁者間末梢血幹細胞移植は2014年3月31日時点で38名の移植が行われた。現時点でのレシピエント・ドナーにおける健康被害情報は上がっていない。認定施設は74と目標を達成した。症例数が増えない原因は、HLA適合ドナーに限るなど制限があること、医療側がGVHDを懸念しているためと考えられる。今後、安全性を確認し、これらを解除するとともに、慢性GVHDへの懸念を減らすため長期にわたる指導のための患者手帳を作成するとともに、欧米では難治性GVHDの治療法として使用されているECPの治験を開始した。
• ガイドライン等の開発: 第一期3年においてドナーとレシピエントの安全性を確保するための各種認定基準、マニュアルを作成した。今期3年間においては、開始された非血縁者間末梢血幹細胞移植において、これらの検証を行うとともに、移植術の標準化、安全性、品質管理向上を目的とし研究を行った。末梢血幹細胞採取は、策定したドナー適格基準およびマニュアルに従い安全に実施可能であった。（審議会：第38回造血幹細胞移植委員会 平成25年3月15日）
• その他行政的観点からの成果: 非血縁者間末梢血幹細胞移植の導入により、全身麻酔の負担を懸念するドナーが新たに増えることや骨髄採取のための手術室の確保が必要ないこと、自己血貯血が必要ないことによりコーディネート期間が短縮されることが期待されたが、実際、末梢血幹細胞採取は骨髄採取と比較して2-3週コーディネート期間が短縮された。。（審議会：第37、38回造血幹細胞移植委員会 平成25年2月22日3月15日）行政からの援助により20施設にフローサイトメーターが導入され、非血縁者間末梢血幹細胞採取の認定が可能になった。
• その他のインパクト: 白血病治療の「末梢血」移植、家族以外も解禁 .「骨髄」以外に選択肢、ドナー負担軽減 長期的影響検証は必要. 2010/10/21付 日本経済新聞 夕刊; 造血幹細胞移植関連厚生労働科学研究：公開シンポジウム（平成24年1月9日、平成25年1月14日、平成26年1月12日）最初の51例について日本血液学会の公認雑誌 InternationalJournal of Hematologyに出版された。

発表件数

• 原著論文（和文）: 1件
• 原著論文（英文等）: 54件
• その他論文(和文): 6件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 68件
• 学会発表(国際学会等): 5件
• その他成果(特許の出願): 0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 3件 ; 審議会：第34-44回造血幹細胞移植委員会の審議会平成24年12月28日-平成25年8月30日に委員として参加し、「移植に用いる造血幹細胞の適切な提供の推進に関する法律」の審議に加わった。
• その他成果(普及・啓発活動): 3件 ; 公開シンポジウム（平成24年1月9日、平成25年1月14日、平成26年1月12日）

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Tanaka J, Morishima Y, Miyamura K,et al.; Effects of KIR ligand incompatibility on clinical outcomes of umbilical cord blood transplantation without ATG for acute leukemia in complete remission.; Blood Cancer J , 3 , e168- (2013); 10.1038/bcj.2013.62
• 原著論文2: Tanaka J, Kanamori H, Miyamura K,et al.; Reduced-intensity vs myeloablative conditioning allogeneic hematopoietic SCT for patients aged over 45 years with ALL in remission: a study from the Adult ALL Working Group of the Japan Society for Hematopoietic Cell Transplantation (JSHCT). ; Bone Marrow Transplant , 48 (11) , 1389-1394 (2013); 10.1038/bmt.2013.68.
• 原著論文3: Nishiwaki S, Miyamura K, Ohashi K,et al.; Impact of a donor source on adult Philadelphia chromosome-negative acute lymphoblastic leukemia: a retrospective analysis from the Adult Acute Lymphoblastic Leukemia Working Group of the Japan Society for Hematopoietic Cell Transplantation.; Ann Oncol , 24 (6) , 1594-1602 (2013); 10.1093/annonc/mds655
• 原著論文4: Muroi K, Miyamura K, Ohashi K,et al.; Unrelated allogeneic bone marrow-derived mesenchymal stem cells for steroid-refractory acute graft-versus-host disease: a phase I/II study.; Int J Hematol , 98 (2) , 206-213 (2013); 10.1007/s12185-013-1399-4
• 原著論文5: Miyamura K.; [Increasing options of stem cell sources].; Rinsho Ketsueki , 54 (2) , 145-155 (2013)
• 原著論文6: Kodera Y, Yamamoto K, Miyamura K,et al.; PBSC collection from family donors in Japan: a prospective survey.; Bone Marrow Transplant , 49 , 195-200 (2014); 10.1038/bmt.2013.147.
• 原著論文7: Kanda Y, Kanda J, Miyamura K,et al.; Impact of a single human leucocyte antigen (HLA) allele mismatch on the outcome of unrelated bone marrow transplantation over two time periods.; Br J Haematol , 161 (4) , 566-577 (2013); 10.1111/bjh.12279
• 原著論文8: Imahashi N, Suzuki R,Miyamura K,et al.; Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for intermediate cytogenetic risk AML in first CR.; Bone Marrow Transplant , 48 (1) , 56-62 (2013); 10.1038/bmt.2012.84.
• 原著論文9: Goto T, Ikuta K, Miyamura K,et al.; Hyperferritinemia after adult allogeneic hematopoietic cell transplantation: quantification of iron burden by determining non-transferrin-bound iron.; Int J Hematol , 97 (1) , 125-134 (2013); 10.1007/s12185-012-1252-1
• 原著論文10: Yamada-Fujiwara M, Miyamura K, Fujiwara T,et al.; Diagnosis of intestinal graft-versus-host disease and thrombotic microangiopathy after allogeneic stem cell transplantation. ; Tohoku J Exp Med2012 , 227 (1) , 31-37 (2012); 10.1007/s12185-012-1252-1
• 原著論文11: Nishiwaki S, Nakayama T, Miyamura K,et al.; Dexamethasone palmitate successfully attenuates hemophagocytic syndrome after allogeneic stem cell transplantation: macrophage-targeted steroid therapy.; Int J Hematol , 95 (4) , 428-433 (2012); 10.1007/s12185-012-1023-z
• 原著論文12: Nishiwaki S, & Miyamura K.; Allogeneic stem cell transplant for adult Philadelphia chromosome-negative acute lymphoblastic leukemia.; Leuk Lymphoma , 53 (4) , 550-556 (2012); 10.3109/10428194.2011.615424
• 原著論文13: Kanda J, Saji H, Miyamura K,et al.; Related transplantation with HLA-1 Ag mismatch in the GVH direction and HLA-8/8 allele-matched unrelated transplantation: a nationwide retrospective study.; Blood , 119 (10) , 2409-2416 (2012); 10.1182/blood-2011-08-372573.
• 原著論文14: Imahashi N, Inamoto Y, Miyamura K,et al.; Clinical significance of hemophagocytosis in BM clot sections during the peri-engraftment period following allogeneic hematopoietic SCT.; Bone Marrow Transplant , 47 (3) , 387-394 (2012); 10.1038/bmt.2011.95.
• 原著論文15: Terakura S, Atsuta Y, Miyamura K,et al.; A prospective dose-finding trial using a modified continual reassessment method for optimization of fludarabine plus melphalan conditioning for marrow transplantation from unrelated donors in patients with hematopoietic malignancies. ; Ann Oncol , 22 (8) , 1865-1871 (2011); 10.1093/annonc/mdq673
• 原著論文16: Takami A, Espinoza JL, Miyamura K,et al.; A single-nucleotide polymorphism of the Fcgamma receptor type IIIA gene in the recipient predicts transplant outcomes after HLA fully matched unrelated BMT for myeloid malignancies.; Bone Marrow Transplant , 46 (2) , 238-243 (2011); 10.1038/bmt.2010.88.
• 原著論文17: Nishiwaki S, Inamoto Y, Miyamura K,et al. ; Reduced-intensity versus conventional myeloablative conditioning for patients with Philadelphia chromosome-negative acute lymphoblastic leukemia in complete remission. ; Blood , 117 (13) , 3698-3699 (2011); 10.1182/blood-2011-01-329003.
• 原著論文18: Kroger N, Miyamura K, Bishop MR.; Minimal residual disease following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation.; Biol Blood Marrow Transplant , 17 (1suppl) , S94-100 (2011); 10.1016/j.bbmt.2010.10.031
• 原著論文19: Inamoto Y, Miyamura K, Okamoto S,et al.; . Disease stage stratified effects of cell dose in unrelated BMT for hematological malignancies: a report from Japan Marrow Donor Program.; Bone Marrow Transplant , 46 (9) , 1192-1202 (2011); 10.1038/bmt.2010.281.
• 原著論文20: Goto T, Tanaka T, Sawa M, Miyamura K,et al.; Prospective observational study on the first 51 cases of peripheral blood stem cell transplantation from unrelated donors in Japan; International journal of hematology , 107 (2) , 211-221 (2018)

公開日・更新日

• 公開日: 2014-06-04
• 更新日: 2018-06-06

収支報告書

• 文献番号: 201322014Z