文献情報
文献番号
201322011A
報告書区分
総括
研究課題名
卵膜由来間葉系幹細胞を用いた難治性疾患に対する新規移植再生療法の開発
課題番号
H23-免疫-一般-011
研究年度
平成25(2013)年度
研究代表者(所属機関)
池田 智明(国立循環器病研究センター 周産期・婦人科部)
研究分担者(所属機関)
- 高原 史郎(大阪大学大学院医学系研究科先端移植基盤医療学)
- 丸井 晃(京都大学医学部附属病院探索医療センター)
- 相馬 俊裕(兵庫医科大学 血液内科)
- 田口 明彦(先端医療振興財団先端医療センター再生医療研究部)
- 大西 俊介(北海道大学大学院医学研究科消化器内科学分野)
- 山原 研一(国立循環器病研究センター再生医療部)
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（免疫アレルギー疾患等予防・治療研究）
研究開始年度
平成23(2011)年度
研究終了予定年度
平成25(2013)年度
研究費
8,000,000円
研究者交替、所属機関変更
-
研究報告書（概要版）
研究目的
近年、骨髄や脂肪組織などに存在する間葉系幹細胞（MSC:mesenchymal stem cells）を用いた再生医療応用研究が行われている。我々は通常破棄され、侵襲性がなく、倫理的問題の少ない胎児付属物である卵膜・臍帯からMSCの樹立に成功し、その細胞移植による組織再生効果を確認している。最近では骨髄MSCによる免疫調節作用が注目され、急性GVHD予防、クローン病などに効果のある可能性が示されている。しかしながら、卵膜・臍帯MSCによる免疫調節作用の可能性を指摘し、その臨床応用を目指した研究は進んでいない。
そこで、本研究では胎児付属物MSCによる免疫調整作用を確認し、その移植による効果を各種難治性疾患モデルにおいて総合的な観点から詳細な検討を行う。更に、胎児付属物MSCの早期臨床応用を目指し、セルプロセシングセンター(CPC)での細胞調整を行い、同時に、先行する骨髄MSCを用いた治験に習い、同種造血幹細胞移植後の急性GVHD・Crohn病に対する第一相臨床試験を立ち上げ、各関係施設倫理委員会において研究計画承認を目指す。
そこで、本研究では胎児付属物MSCによる免疫調整作用を確認し、その移植による効果を各種難治性疾患モデルにおいて総合的な観点から詳細な検討を行う。更に、胎児付属物MSCの早期臨床応用を目指し、セルプロセシングセンター(CPC)での細胞調整を行い、同時に、先行する骨髄MSCを用いた治験に習い、同種造血幹細胞移植後の急性GVHD・Crohn病に対する第一相臨床試験を立ち上げ、各関係施設倫理委員会において研究計画承認を目指す。
研究方法
卵膜MSCによる免疫・炎症調節機能解析、並びに各分担研究者の専門分野においてその治療が問題となっている難治性疾患のモデル動物確立と卵膜MSC移植による治療効果検討を行った。
①高原らは、マウス全身性エリテマトーデス(SLE)モデルを用い、卵膜MSC移植による病態改善効果を検討した。
②丸井らは、人工心肺モデルを確立し、卵膜MSC移植による抗炎症効果を証明した。
③大西らは、ラット炎症性腸疾患モデルを確立し、卵膜MSC移植による治療効果を証明した。
更に胎児付属物MSCの早期臨床応用を目指し、特に骨髄MSCにおいて先行治験が行われている同種造血幹細胞移植後の急性GVHD・Crohn病に対する治療応用を検討した。
④胎児付属物MSCの同種造血幹細胞移植後の急性GVHDに対する臨床試験の準備を開始した。
⑤山原らは、臨床試験使用に相応しい胎児付属物MSC調整を目指し、その製剤化に向けた検討を行った。
①高原らは、マウス全身性エリテマトーデス(SLE)モデルを用い、卵膜MSC移植による病態改善効果を検討した。
②丸井らは、人工心肺モデルを確立し、卵膜MSC移植による抗炎症効果を証明した。
③大西らは、ラット炎症性腸疾患モデルを確立し、卵膜MSC移植による治療効果を証明した。
更に胎児付属物MSCの早期臨床応用を目指し、特に骨髄MSCにおいて先行治験が行われている同種造血幹細胞移植後の急性GVHD・Crohn病に対する治療応用を検討した。
④胎児付属物MSCの同種造血幹細胞移植後の急性GVHDに対する臨床試験の準備を開始した。
⑤山原らは、臨床試験使用に相応しい胎児付属物MSC調整を目指し、その製剤化に向けた検討を行った。
結果と考察
①マウスSLEモデルにおける卵膜MSC移植による治療効果検討
マウスSLEモデルは、BALB/cマウスに対してプリスタンを腹腔内投与することによりSLEモデルを作成した。同時にヒト羊膜MSC(1x10^5細胞/10g体重)を経静脈的に投与し、以後隔週で投与した。プリスタンにより誘導される蛋白尿は、羊膜MSC移植により有意に改善した。
②ラット人工心肺モデルにおける卵膜MSC移植による治療効果検討
ラット人工心肺モデルを、ラット用の人工心肺回路を独自考案し、作成した。人工心肺により著明に増加した血中および肺組織中のTNF-a、IL-6、IL-1bは、卵膜MSCの移植により顕著に減少し、組織学的検討においてもその肺障害が移植により抑制されていた。
③ラット炎症性腸疾患における卵膜MSC移植による治療効果検討
ラット炎症性腸疾患モデルは8%デキストラン硫酸(DSS)を5日間連日経口投与し作成した。投与開始2日目に卵膜MSC(1x10^6)を経静脈的に投与し、細胞投与4日間の体重変化・臨床重症度検討と、4日目の大腸の長さ、病理学的検討を行ったところ、全ての項目において、卵膜MSC移植による改善を認めた。
④胎児付属物MSC移植を用いた同種造血幹細胞移植後の急性GVHDに対する臨床試験導入
卵膜・臍帯MSCを用いた細胞治療の早期臨床応用をめざし、同種造血幹細胞移植後の急性GVHD治療を目的とした臨床試験導入を目指した。厚生労働省との事前相談を踏まえ、第一相臨床試験プロトコールを作成し、今後早期の先進医療B導入を目指している。現在、第一相試験に関しては、施設倫理委員会の承認を得ており、来年度から試験開始を行う予定である。
⑤臨床試験使用に相応しい胎児付属物MSCの製剤化に向けた検討
胎児付属物MSCの臨床応用をめざし、その細胞製剤化を目指した検討を行った。結果、倫理委員会の承認の元、胎児付属物MSCのCPCでの大量培養とその凍結保存、品質管理法の確立を行い、更にはPMDA薬事戦略相談において、細胞製剤に必要な要件の確認を行った。
マウスSLEモデルは、BALB/cマウスに対してプリスタンを腹腔内投与することによりSLEモデルを作成した。同時にヒト羊膜MSC(1x10^5細胞/10g体重)を経静脈的に投与し、以後隔週で投与した。プリスタンにより誘導される蛋白尿は、羊膜MSC移植により有意に改善した。
②ラット人工心肺モデルにおける卵膜MSC移植による治療効果検討
ラット人工心肺モデルを、ラット用の人工心肺回路を独自考案し、作成した。人工心肺により著明に増加した血中および肺組織中のTNF-a、IL-6、IL-1bは、卵膜MSCの移植により顕著に減少し、組織学的検討においてもその肺障害が移植により抑制されていた。
③ラット炎症性腸疾患における卵膜MSC移植による治療効果検討
ラット炎症性腸疾患モデルは8%デキストラン硫酸(DSS)を5日間連日経口投与し作成した。投与開始2日目に卵膜MSC(1x10^6)を経静脈的に投与し、細胞投与4日間の体重変化・臨床重症度検討と、4日目の大腸の長さ、病理学的検討を行ったところ、全ての項目において、卵膜MSC移植による改善を認めた。
④胎児付属物MSC移植を用いた同種造血幹細胞移植後の急性GVHDに対する臨床試験導入
卵膜・臍帯MSCを用いた細胞治療の早期臨床応用をめざし、同種造血幹細胞移植後の急性GVHD治療を目的とした臨床試験導入を目指した。厚生労働省との事前相談を踏まえ、第一相臨床試験プロトコールを作成し、今後早期の先進医療B導入を目指している。現在、第一相試験に関しては、施設倫理委員会の承認を得ており、来年度から試験開始を行う予定である。
⑤臨床試験使用に相応しい胎児付属物MSCの製剤化に向けた検討
胎児付属物MSCの臨床応用をめざし、その細胞製剤化を目指した検討を行った。結果、倫理委員会の承認の元、胎児付属物MSCのCPCでの大量培養とその凍結保存、品質管理法の確立を行い、更にはPMDA薬事戦略相談において、細胞製剤に必要な要件の確認を行った。
結論
卵膜MSC移植による各種難治性疾患に対する新たな治療法確立を目指し、様々なモデル動物の確立に加え、作成したモデル動物に対する卵膜MSC移植の免疫・炎症調整効果による病態改善を確認した。更に、卵膜・臍帯MSC移植の早期臨床応用を目指し、既に骨髄MSCを用いた治験が進んでいる急性GVHD治療応用を検討し、その細胞調整、第一相臨床試験の整備を行った。今後、GVHDやCrohn病を含む各種難治性免疫関連疾患に対し、胎児付属物MSCを用いた新規細胞治療を強力に推進していきたい。
公開日・更新日
公開日
2015-05-20
更新日
-