文献情報
文献番号
201321008A
報告書区分
総括
研究課題名
Ｂ型肝炎の新規治療薬を開発するための宿主の自然免疫系の解析に関する研究
課題番号
H24-Ｂ創-肝炎-一般-009
研究年度
平成25(2013)年度
研究代表者(所属機関)
藤田 尚志(京都大学 ウイルス研究所)
研究分担者(所属機関)
- 加藤宣之(岡山大学 大学院医歯薬学総合研究科)
- 土方誠(京都大学 ウイルス研究所)
- 松浦 善治(大阪大学 微生物病研究所)
- 柘植 雅貴(広島大学 自然科学研究支援開発センター)
- 渡邊 綱正(名古屋市立大学 大学院医学研究科)
- 水腰 英四郎(金沢大学 医薬保健研究域医学系)
- 竹原 徹郎(大阪大学 大学院医学系研究科消化器病学 )
- 斎藤 泉(東京大学 医科学研究所 )
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 B型肝炎創薬実用化等研究経費
研究開始年度
平成24(2012)年度
研究終了予定年度
平成28(2016)年度
研究費
191,667,000円
研究者交替、所属機関変更
-
研究報告書（概要版）
研究目的
(1)HBVは持続感染となった場合、完治させる治療法がなく、肝硬変、肝臓がんの原因となっており、新たな治療法の開発が期待されている。
(2)HBVはヒトの肝臓で増殖するが、感染の実験系が確立しておらず、抗ウイルス薬剤の効果を的確に検討する系の確立は重要である。
(3)ウイルスは免疫系を阻害することによりその存在を図っているが、その機構の解明はHBVに対する新たな治療法の開発に必須である。
以上の現状に鑑み、以下の目標を設定し、研究を開始した。
(1)自然免疫は細胞に備わるウイルス増殖抑制機構であり、その活性化はウイルスの感染排除に重要と考えられるがHBVに対する自然免疫機構は解明が進んでおらず、その解明を行う。
(2)HBVによる免疫系の阻害機構を解明し、新たな治療法の開発の基盤とする。
(3)複数のストラテジーによってHBV感染の治療法の糸口を開発することにより、新たな薬剤の開発、遺伝子治療法の開発へつなげる。
(2)HBVはヒトの肝臓で増殖するが、感染の実験系が確立しておらず、抗ウイルス薬剤の効果を的確に検討する系の確立は重要である。
(3)ウイルスは免疫系を阻害することによりその存在を図っているが、その機構の解明はHBVに対する新たな治療法の開発に必須である。
以上の現状に鑑み、以下の目標を設定し、研究を開始した。
(1)自然免疫は細胞に備わるウイルス増殖抑制機構であり、その活性化はウイルスの感染排除に重要と考えられるがHBVに対する自然免疫機構は解明が進んでおらず、その解明を行う。
(2)HBVによる免疫系の阻害機構を解明し、新たな治療法の開発の基盤とする。
(3)複数のストラテジーによってHBV感染の治療法の糸口を開発することにより、新たな薬剤の開発、遺伝子治療法の開発へつなげる。
研究方法
9つのグループによって研究を分担し、複数のストラテジーによるHBV治療法の開発を行う。
・研究代表者(藤田尚志)
(1)1.3長HBVゲノムを肝細胞株に導入し、その増殖を再現する系を用い、HBV増殖と自然免疫の関連を解析する。
(2)HBV感染の受容体分子として報告されたヒトNTCPを肝細胞株に強制発現し、ウイルス粒子からの感染系を作り、HBV増殖と自然免疫の関連を解析する。
・研究分担者(加藤宣之)
(1)HBV蛋白質を恒常的に発現するヒト培養細胞を作製する。
(2)インターフェロン産生に対する影響を解析できるHBVの細胞内増殖モデルの作成。
・研究分担者(土方誠)
(1)ヒト不死化肝細胞HuS-E/2細胞を用いたHBV感染系の立ち上げを行なう。
(2)HBV感受性のHuS-E/2細胞を用いてHBVと自然免疫の関連を解析する。
・研究分担者(松浦善治)
(1) HBVのコードする蛋白質によるインターフェロンの誘導の抑制の解析。
(2) HBVコア蛋白質と相互作用する宿主因子の探索。
(3) HBVによるNK細胞の活性を抑制の解析。
・研究分担者(柘植雅貴)
(1)HBV genotype C感染患者血清をヒト肝細胞キメラマウスに接種し、HBV持続感染マウスを作製する系を用いてHBVによる宿主遺伝子発現への影響、特に免疫系の制御を行なう分子に注目して検討を行なう。
・研究分担者(渡邊綱正)
(1)ヒト肝臓置換キメラマウスおよび初代ヒト肝細胞を用いて、HBV遺伝子型ごとのウイルス複製効率の解析を行なう。
(2)遺伝子型と病態の関連を解明する。
・研究分担者(水腰英四郎)
(1)HBV感染患者における樹状細胞(DC)をplasmacytoid DCとmyeloid DCに分離技術を確立してHBV感染者と非感染者でその比較を行ない、慢性化の原因を解明する。
・研究分担者(竹原徹郎)
(1) NK細胞のサブセット分類とその機能解析を行う。HBV感染者と非感染者でその比較を行ない慢性化の原因を解明し、それを基にした新たな治療法の開発を行なう。
・研究分担者(斎藤泉)
(1) HBVのコードする蛋白質を発現するアデノウイルスベクターの作製。自然免疫応答を増強するための、新規アデノウイルスベクターの開発を行なう。HBV感染の遺伝子治療を目的としたshRNA発現ベクターの構築を行なう。
・研究代表者(藤田尚志)
(1)1.3長HBVゲノムを肝細胞株に導入し、その増殖を再現する系を用い、HBV増殖と自然免疫の関連を解析する。
(2)HBV感染の受容体分子として報告されたヒトNTCPを肝細胞株に強制発現し、ウイルス粒子からの感染系を作り、HBV増殖と自然免疫の関連を解析する。
・研究分担者(加藤宣之)
(1)HBV蛋白質を恒常的に発現するヒト培養細胞を作製する。
(2)インターフェロン産生に対する影響を解析できるHBVの細胞内増殖モデルの作成。
・研究分担者(土方誠)
(1)ヒト不死化肝細胞HuS-E/2細胞を用いたHBV感染系の立ち上げを行なう。
(2)HBV感受性のHuS-E/2細胞を用いてHBVと自然免疫の関連を解析する。
・研究分担者(松浦善治)
(1) HBVのコードする蛋白質によるインターフェロンの誘導の抑制の解析。
(2) HBVコア蛋白質と相互作用する宿主因子の探索。
(3) HBVによるNK細胞の活性を抑制の解析。
・研究分担者(柘植雅貴)
(1)HBV genotype C感染患者血清をヒト肝細胞キメラマウスに接種し、HBV持続感染マウスを作製する系を用いてHBVによる宿主遺伝子発現への影響、特に免疫系の制御を行なう分子に注目して検討を行なう。
・研究分担者(渡邊綱正)
(1)ヒト肝臓置換キメラマウスおよび初代ヒト肝細胞を用いて、HBV遺伝子型ごとのウイルス複製効率の解析を行なう。
(2)遺伝子型と病態の関連を解明する。
・研究分担者(水腰英四郎)
(1)HBV感染患者における樹状細胞(DC)をplasmacytoid DCとmyeloid DCに分離技術を確立してHBV感染者と非感染者でその比較を行ない、慢性化の原因を解明する。
・研究分担者(竹原徹郎)
(1) NK細胞のサブセット分類とその機能解析を行う。HBV感染者と非感染者でその比較を行ない慢性化の原因を解明し、それを基にした新たな治療法の開発を行なう。
・研究分担者(斎藤泉)
(1) HBVのコードする蛋白質を発現するアデノウイルスベクターの作製。自然免疫応答を増強するための、新規アデノウイルスベクターの開発を行なう。HBV感染の遺伝子治療を目的としたshRNA発現ベクターの構築を行なう。
結果と考察
新規治療薬開発を目指したHBVと宿主の自然免疫応答に関する研究の初年度の研究報告である。それぞれの分担者はin vitroあるいはin vivo のHBVの増殖系を確立し、それらを用いて解析を開始している。HBV感染によって自然免疫応答が誘導され、λ型を含むインターフェロンの誘導が認められた。今後HBVがどのようにして自然免疫を逃れて増殖するのかについて解析を進める必要がある。また、斎藤のグループはshRNAを発現する遺伝子治療用の新世代アデノウイルスベクターを開発した。このベクターのin vitroあるいはin vivoでの有効性の検証が今後の課題である。
考察
各分担研究者によってHBV感染・複製のための系が樹立されている。HBV感染と自然免疫応答の誘導、その機構の解明が今後の課題である。HBV感染は自然免疫応答を誘導しながら増殖していることが示唆されており、HBVがどのように免疫応答を乗り越えているのか今後の課題である。
考察
各分担研究者によってHBV感染・複製のための系が樹立されている。HBV感染と自然免疫応答の誘導、その機構の解明が今後の課題である。HBV感染は自然免疫応答を誘導しながら増殖していることが示唆されており、HBVがどのように免疫応答を乗り越えているのか今後の課題である。
結論
各研究グループで研究の基礎の系が確立し、実際にHBV感染実験結果が得られてきている。着実に研究が進行していると考えられる。
公開日・更新日
公開日
2015-06-03
更新日
-