次世代生命基盤技術を用いたＢ型肝炎制圧のための創薬研究

文献情報

文献番号

201321002A

報告書区分

総括

研究課題名

次世代生命基盤技術を用いたＢ型肝炎制圧のための創薬研究

課題番号

H24-Ｂ創-肝炎-一般-003

研究年度

平成25(2013)年度

研究代表者(所属機関)

小嶋　聡一(独立行政法人理化学研究所　ライフサイエンス技術基盤研究センター微量シグナル制御技術開発特別ユニット)

研究分担者(所属機関)

小川　健司(独立行政法人理化学研究所　吉田化学遺伝学研究室)
平野　秀典(独立行政法人理化学研究所　計算分子設計研究グループ)
吾郷　日出夫(独立行政法人理化学研究所　ビームライン基盤研究部　生命系放射光利用システム開発ユニット)
白水　美香子(独立行政法人理化学研究所　ライフサイエンス技術基盤研究センター)
松浦　知和(東京慈恵会医科大学)
鈴木　治和(独立行政法人理化学研究所　オミックス応用技術研究グループ)
金井　好克(大阪大学大学院医学系研究科)
堂前　直(独立行政法人理化学研究所　連携支援ユニット)
名越　澄子(埼玉医科大学総合医療センター)
相崎　英樹(国立感染症研究所　ウイルス第2部)
種村　健太郎(東北大学大学院農学研究科動物生殖科学分野)
渡辺　恭良(独立行政法人理化学研究所　ライフサイエンス技術基盤研究センター)

研究区分

厚生労働科学研究費補助金疾病・障害対策研究分野 B型肝炎創薬実用化等研究経費

研究開始年度

平成24(2012)年度

研究終了予定年度

平成28(2016)年度

研究費

206,154,000円

研究者交替、所属機関変更

-

研究報告書（概要版）

研究目的

Ｂ型肝炎(HBV)は、再活性化や耐性ウイルスの問題を抱え一生薬を飲み続けなければならず、持続感染成立や劇症化の分子機構はわかっておらず、基礎研究・創薬研究が大きく立ち遅れている。この状況からの脱却を目指し、理研小嶋、慈恵医大松浦、感染研相崎を中心として、大規模化合物探索研究を実施。脇田班、田中班、茶山班、下遠野班、満屋班はじめ他班と積極的に連携、化合物探索中心の研究体制に改め、理研の生命基盤技術を用いた独創的解析方法を駆使して他班から導入する探索系をハイスループット化し大量探索する。

研究方法

スクリーニンググループ(小嶋）は、HBV生活環の様々なステップと付随する病態について独自のスクリーニング系を構築、有効性・安全性評価グループ（相崎）や臨床グループ（松浦）、同事業他班から細胞スクリーニング系を導入。ハイスループットスクリーニングを行い、ヒット化合物、さらにはリード候補化合物を得る。他班から導入する動物モデルで薬効を検証し、相崎グループと連携して安全性を確認し、リード化合物を得る。相崎グループは、松浦グループと連携してヒト肝移植キメラマウスモデル(Hepatology 2008)や、新たに免疫系を保持した細胞培養系・小大動物感染系を用い、小嶋グループで得たリード候補化合物の抗ウイルス効果、安全性・薬物動態を評価する。その一環として、PETを用いた肝残存ウイルスの検出技術の開発を目指す。　松浦グループは、相崎グループと連携してTK- NOGマウス系を作製する。再活性化症例、急性肝不全症例、兄弟姉妹で病態の異なる慢性肝炎症例などのHBV感染症例からオミックス解析を駆使し、２次・３次スクリーニングに用いる標的候補を同定するとともに、臨床試験の実施に向けた準備を行う。

結果と考察

小嶋スクリーニンググループでは、カプシド形成阻害剤スクリーニング、並びにNTCPを標的とした侵入阻害剤スクリーニングにおいて、抗ウイルス活性を有する非核酸アナログヒット化合物を得るとともに、HBV線維化抑制剤スクリーニングでは試験管内IC50が80nMのリード候補化合物を取得し、ヒト肝細胞移植キメラマウスでその有効性を確認した。さらに、他班から侵入、転写に関わるスクリーニング系を導入し、スクリーニングを開始した。松浦臨床標的グループでは、HBV感染症例からオミックス解析を駆使し、２次・３次スクリーニングに用いる標的候補を同定するとともに、臨床試験の実施に向けた準備を行った。相崎有効性・安全性評価グループでは、上記HBV線維化抑制リード候補薬の毒性評価を行い、急性毒性がないことを確認した。HBVの侵入阻害剤は、初期感染に対しては、有効であると考えられるが、一旦感染してHBVがcccDNAとしてインテグレートされた肝細胞や動物モデルに対しても有効であるかどうかを検証する必要がある。NTCPはHBV侵入の一部分を担うことは確かだが、NTCPに依存しない機構もあることがわかっている。

結論

過去２年間の研究から、化合物スクリーニング系の確立・導入に半年～１年、スクリーニングの実施に半年～１年、リード候補化合物取得に１年、動物実験、毒性評価に１年かかることがわかった。残り３年間で、HBV侵入阻害候補薬、カプシド形成阻害候補薬、転写阻害候補薬and/or RNase H阻害候補薬、インターフェロン低分子疑似薬RO8191誘導体を得ると共に、先行して進んでいるHBV線維化阻害候補薬、劇症肝炎阻害候補薬を世の中に提示できる見込みである。