新しい人工内耳（ＥＡＳ）に関する基礎的、臨床的研究

文献情報

• 文献番号: 201317025A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 新しい人工内耳（ＥＡＳ）に関する基礎的、臨床的研究
• 課題番号: H23-感覚-一般-002
• 研究年度: 平成25(2013)年度
• 研究代表者(所属機関): 山岨 達也(東京大学 医学部附属病院)

研究分担者(所属機関)

• 宇佐美　真一(信州大学　医学部耳鼻咽喉科学教室)
• 熊川　孝三(虎の門病院　耳鼻咽喉科・聴覚センター)
• 高橋　晴雄(長崎大学 大学院 医歯薬学総合研究科耳鼻咽喉・頭頸部外科学分野)
• 東野　哲也(宮崎大学　医学部耳鼻咽喉・頭頸部外科)
• 内藤　泰(神戸市立医療センター中央市民病院　耳鼻咽喉科)
• 工　穣(信州大学　医学部耳鼻咽喉科学教室)
• 岩崎　聡(信州大学　医学部附属病院人工聴覚器学講座)
• 土井　勝美(近畿大学　大学院医学系研究科耳鼻咽喉科)
• 坂田　英明(目白大学　保健医療学部耳鼻咽喉科・リハビリテーション科)
• 伊藤　健(帝京大学　医学部耳鼻咽喉科)
• 安達　のどか(埼玉県立小児医療センター　耳鼻咽喉科)
• 柿木　章伸(東京大学　医学部附属病院耳鼻咽喉科)
• 鈴木　光也(東邦大学医療センター佐倉病院　耳鼻咽喉科)
• 近藤　健二(東京大学　医学部附属病院耳鼻咽喉科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 障害者対策総合研究
• 研究開始年度: 平成23(2011)年度
• 研究終了予定年度: 平成25(2013)年度
• 研究費: 20,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

両側高度感音難聴のうち低音域に残聴のある高音急墜型感音難聴症例に対する治療の１つとして、新しい人工内耳（EAS）が海外で臨床応用されている。しかし、子音の周波数成分が英語などに比べ低音域側に存在する日本語を話す日本人において、海外で推奨される手術適応基準をそのまま応用することは問題である。低音域に残聴をもつ高音急墜型感音難聴症例の補聴器装用効果、EASおよび通常の人工内耳の術後成績を比較し、日本における適応基準を設定する事を第一の目的とした。またEASでは残存聴力の温存が必要であるが、本邦では術後の聴力温存に関するデータがない。聴力温存を意図して手術を行い、聴力温存成績を得ること、さらに聴取成績に影響する因子を明らかにすることを第二の目的とした。人工内耳術後聴力は手術時の障害のみでなく、免疫応答などの遅発性障害、基底板振動障害も影響しうる。聴力温存を意図した電極技術・薬剤開発を行う事を第三の目的とした。

研究方法

EAS術後の聴力温存と聴取成績については、信州大学、神戸市立医療センター中央市民病院、宮崎大学、長崎大学で高度医療「残存聴力活用型人工内耳挿入術」を施行した症例のうち術後６ヶ月以上経過した症例を対象に術前後の聴力閾値の変化に関する検討を行った。ばらつきはあるものの全例で術後6カ月までは残存聴力の温存が可能であり、人工内耳電極の挿入による平均的な聴力閾値の上昇は術後6カ月には125Hzで10.5dB、250Hzで15.1dB、500Hzで27.2dB、1000Hzで13.8dBであった。また装用閾値に関しては、全周波数域で、30〜40dBの閾値が得られており、術前と比較して高音部の聴取の改善が著しかった。その後、宮崎大学において、低音部に残聴を有し、聴力温存を意図して電極挿入をした12例で検討したところ、挿入深度を基底回転一周に留めた7例では全例で残存聴力を温存し得たが、それ以上の深さで挿入した5例においては2例が聾となったことが判明し、蝸牛回転の全長に渡る挿入には一定のリスクを伴うことも明らかとなった。

結果と考察

日本語話者における有効性に関して、残存聴力活用型人工内耳装用症例を対象に日本語聴取能の比較を行った結果、術前の補聴器装用下での語音弁別能が平均26.8%（67-S・65dBSPL・静寂下）、音入れ後1ヶ月で平均44.5％、3ヶ月で59.8%、6ヶ月で63.7％と大幅な改善を認めた。電気刺激単独（ES条件）と電気刺激・音響刺激併用時（EAS条件）の比較を行った結果、静寂環境では併用時において日本語弁別能が高く、雑音下でも併用時のほうが高い語音弁別能力を示す事が明らかとなった。
　高音急墜型感音難聴の原因検索としてEASの聴力像を満たす139例について、主要な遺伝子を直接シーケンス法で解析した結果、26%に遺伝子異常が見つかった。EAS手術を実施した症例ではCDH23遺伝子変異、Mitochondria 1555A>G変異等を同定した。全蝸牛神経形成不全症における高音障害型感音性難聴の割合は、36例中3例（8.33％）であった。
　高音急墜型感音難聴小児例への対応として、ミトコンドリア3243点変異による高度難聴を呈した6歳の小児に対し、既存補聴器を併用した聴力保存型人工内耳埋め込み手術を行った。右耳の既存補聴器と人工内耳併用によって、聴取のみで、CI-2004幼児用３語文で100%、同学童用3～5語文で90%の聴取が可能となり、左補聴器とのbimodal聴取が可能となった。術後17カ月目では125、250、500Hzの3周波数の域値上昇の平均値は6.7dBにとどまり、既存補聴器を用いることでEAS専用スピーチプロセッサの音響刺激機能を補完できることが判明した。
聴力温存を意図した電極は、MPC polymerでcoatingを行った。モルモット蝸牛に埋め込みを行ったが、電極の操作性はcoatingありの方が良く、挿入も容易であった。ABRの術後4カ月の経時的測定ではpolymer塗布の有無はABRの域値に影響せず、polymer電極群ではダミー電極群に対し蝸牛基底回転頂部の外有毛細胞生存率が有意に高く、また蝸牛基底回転底部のラセン神経節細胞密度が有意に高値であり、より侵襲性が低いことが判明した。

結論

結論として、EASの術後聴力温存率は高いが、一定の閾値上昇も見られ、特に電極の挿入深度には注意が必要と思われた。ただ裸耳聴力の一定の閾値上昇があっても、EASの術後聴取成績の向上は明らかであり、本邦においてもEASは極めて有用な人工聴覚機器であることが確認された。聴力温存を意図したMPCポリマーコーティング電極は特性などに支障がなく、動物実験でも少なくとも非劣性が明らかとなり、内耳障害を軽減する上で重要な選択肢と考えられる。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-05-20
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201317025B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 新しい人工内耳（ＥＡＳ）に関する基礎的、臨床的研究
• 課題番号: H23-感覚-一般-002
• 研究年度: 平成25(2013)年度
• 研究代表者(所属機関): 山岨 達也(東京大学 医学部附属病院)

研究分担者(所属機関)

• 宇佐美　真一(信州大学　医学部耳鼻咽喉科学教室)
• 熊川　孝三(虎の門病院　耳鼻咽喉科・聴覚センター)
• 高橋　晴雄(長崎大学　大学院 医歯薬学総合研究科耳鼻咽喉・頭頸部外科学分野)
• 東野　哲也(宮崎大学　医学部耳鼻咽喉・頭頸部外科)
• 内藤　泰(神戸市立医療センター中央市民病院　耳鼻咽喉科)
• 工　穣(信州大学　医学部耳鼻咽喉科学教室)
• 岩崎　聡(信州大学　医学部附属病院人工聴覚器学講座)
• 土井　勝美(近畿大学　大学院医学系研究科耳鼻咽喉科)
• 坂田　英明(目白大学　保健医療学部耳鼻咽喉科・リハビリテーション科)
• 伊藤　健(帝京大学　医学部耳鼻咽喉科)
• 安達　のどか(埼玉県立小児医療センター　耳鼻咽喉科)
• 柿木　章伸(東京大学　医学部附属病院耳鼻咽喉科)
• 鈴木　光也(東邦大学医療センター佐倉病院耳鼻咽喉科)
• 近藤　健二(東京大学　医学部附属病院耳鼻咽喉科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 障害者対策総合研究
• 研究開始年度: 平成23(2011)年度
• 研究終了予定年度: 平成25(2013)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

両側高度感音難聴のうち低音域に残聴のある高音急墜型感音難聴症例に対する治療の１つとして新しい人工内耳（EAS）が海外で臨床応用されている。しかし子音の周波数成分が低音域側に存在する日本語を話す日本人に対して海外の手術適応基準をそのまま応用することは問題である。高音急墜型感音難聴症例の補聴器装用効果、EASおよび通常の人工内耳の術後成績を比較し、日本における適応基準を設定する事を第一の目的とした。EASでは残存聴力の温存が必要であるため、本邦で聴力温存を意図した手術での聴力温存成績を調べた。また成績に影響する因子を次に検討した。最後に人工内耳術後聴力には手術時の障害のみでなく、遅発性障害なども影響しうるため、聴力温存を意図した電極技術・薬剤開発を行った。

研究方法

まず低音域に残聴をもつ高度難聴症例の補聴器装用下の聴取能について評価したところ、大多数の患者で比較的良好な聴取状態であった。最高語音明瞭度を50%および55%でそれ以上、以下の2群で分けて検討したところ、1000Hの聴力閾値が大きく語音聴取能に影響することが判明した。1000Hzでの閾値を①45dB 未満、②45dB以上70dB未満、③70dB以上の三つに分けてみると、①群では語音明瞭度は良好で、異聴もほとんどなく、誤答の場合もほとんどは同じ構音形式の枠内にとどまった。②群では全体に正答率は下がるが異聴パターンは変わらなかった。③群は全体に成績不良となり、異聴も異なる構音形式の枠内に入る率が増えていた。
次に高音急墜型難聴を再現するフィルタを用いて日本語と英語の聴取成績を比較したところ、日常英会話の堪能な日本人（正常聴力者）ではfilterが低音域にまでかかるほど正答率は低下したが、日本語の聴取成績は英語のそれに比べて常に良好であった。すなわち英語の方がより高いLPFから聴取が悪化し、英語の聴取にはより高音域の聴力が重要であることが示された。

結果と考察

EAS術後の聴力温存について、高度医療「残存聴力活用型人工内耳挿入術」を施行した症例を対象に術前後の聴力閾値の変化を検討したところ、全例で術後6カ月まで残存聴力の温存が可能であった。電極挿入による聴力閾値の上昇（平均）は術後6カ月では125Hzで10.5dB、250Hzで15.1dB、500Hzで27.2dB、1000Hzで13.8dBであった。装用閾値に関しては、全周波数域で、30〜40dBの閾値が得られており、術前と比較して高音部の聴取の改善が著明であった。なおその後、宮崎大学では電極挿入が基底回転一周以上の深さに挿入した5例中2例が聾となっており、電極挿入深度がリスクに関係することが示唆された。
EAS装用症例を対象に日本語聴取能の比較を行った結果、術前の補聴器装用下での語音弁別能が平均26.8%（67-S・65dBSPL・静寂下）であったのが、音入れ後1ヶ月で平均44.5％、3ヶ月で59.8%、6ヶ月で63.7％と大幅な改善を認めた。また、電気刺激単独と電気刺激・音響刺激併用時の比較を行った結果、併用時において静寂下でも雑音下でも高い語音弁別能力を示す事が明らかとなった。
高音急墜型感音難聴の原因検索として139例において主要な遺伝子を直接シーケンス法で解析した結果、26%に遺伝子異常が見つかった。
聴力温存を意図した電極として生体吸収性ポリマーを用いた。ヒト人工内耳電極に用いた場合、1000パルス刺激後にも変化はなく、48時間電気刺激後も電圧偏倚は少なく、インピーダンスも安定 した。動物用の電極の操作性はcoatingありの方が良く、ポリマー塗布の有無は術後のABR域値に影響せず、ポリマー電極群ではダミー電極群に対し蝸牛基底回転の外有毛細胞、ラセン神経節細胞生存率を有意に改善した。

結論

結論として、高音急墜型感音難聴における日本語の語音の判別では急墜する周波数により差が出ること、1000Hzの閾値が良ければ母音の判別は良好で子音の異聴も限られること、高音急墜型感音難聴を模倣した状況での聴取では日本語の方が英語より聴取成績が良いことが判明した。この結果から、本邦にEAS型人工内耳を導入する際には海外の適応基準を応用するのではなく、語音聴取能の評価や1000Hz の閾値を考慮することの重要性が示された。EASの術後聴力温存率は高いが、電極の挿入深度に注意が必要なことが示された。ただ裸耳聴力の一定の閾値上昇があっても、EASの術後聴取成績の向上は明らかであった。聴力温存を意図したMPC polymer coating電極は特性などに問題なく、内耳障害を軽減する重要な選択肢と考えられた。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-05-20
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201317025C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 低音域に残聴をもつ高度難聴症例では1000Hの聴力閾値が語音聴取能に大きく影響することが判明した。また高音急墜型難聴を再現するローパスフィルタを用いて日本語と英語の聴取成績を日本人と英語を母国語とする外人で比較した結果、英語の聴取には日本語に比べてより高音域の聴力が重要であることが示された。聴力温存を意図した電極としてMPC polymerをcoatingした電極を開発したが、臨床で用いている電極にcoatingしても特性・耐性に問題なく、モルモットに挿入する実験では内耳障害を軽減できた。
• 臨床的観点からの成果: EAS術後の聴力は先進医療登録例では全例術後6カ月まで残存聴力が温存されたが、聴力閾値は125～1000Hzで一定の上昇が認められた。また一大学からの報告では電極を基底回転一周以上挿入した場合に聾となりうることが報告された。このことはEAS手術のICに含めるべき重要な結果といえる。しかし装用閾値は全周波数域で30dBから40dBの閾値が得られ、高音部の聴取の改善が著明で、電気刺激単独と比較して静寂下でも雑音下でも高い語音弁別能が得られる事が明らかとなった。
• ガイドライン等の開発: 新医療機器使用要件等基準策定事業（残存聴力活用型人工内耳）では、先進医療で用いたEASの適応基準がほぼ踏襲されて採択された報告書が提出された（2014年3月）。また手術により残存聴力が悪化する（EASでの補聴器装用が困難になる）可能性を十分理解し受容していることも適応基準に組み込まれ、先進医療でのデータが反映された。今後は1000Hzの聴力閾値が語音聴取成績によく反映されることや電極挿入深度などの情報を提供する必要がある。
• その他行政的観点からの成果: 両側高度感音難聴のうち低音域に残聴のある高音急墜型感音難聴症例に対する残存聴力活用型人工内耳（EAS）はヨーロッパではすでに標準的な治療になり、米国でも治験が進行中である。日本では2010年8月から「先進医療」として認められ、信州大学附属病院など5病院が実施施設に指定され施された。その結果、有害事象が無いこと、聴取成績が電気刺激（ES）単独を上回り、本邦でも有効性が確認できたことから人工内耳2013年9月に薬事承認され、2014年度中に保険適用される見通しにある。
• その他のインパクト: EASが薬事承認されたことは新聞、internet等で広く報告され、例えば2013年11月28日読売新聞ではEASの詳細について解説されている。公開シンポジウムは行っていないが、日本聴覚医学会や日本耳科学会等でEASの成績の発表や解説を行った。また2013年10月26,27日にはNew Trends in Hearing Implant Science 2013（EAS, VSB and BONEBRIDGE Workshop in Hakuba）を開催し、海外の講演者から情報提供も得た。

発表件数

• 原著論文（和文）: 17件
• 原著論文（英文等）: 19件
• その他論文(和文): 0件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 30件
• 学会発表(国際学会等): 18件
• その他成果(特許の出願): 0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Kakigi A et al; Evaluation of the internal structure of normal and pathological guinea pig cochleae using optical coherence tomography; Audiology and Neurootology , 18 , 335-343 (2013)
• 原著論文2: Tsukada K et al; Effects of EAS cochlear implantation surgery on vestibular function; Acta Otolaryngol , 133 , 1128-1132 (2013)
• 原著論文3: Usami S et al; Hearing preservation and clinical outcome of 32 consecutive electric acoustic stim ulation (EAS) surgeries; Acta Otolaryngol (2014)
• 原著論文4: Yoh-ichiro Iwasa et al; OTOF mutation screening in Japanese severe to profound recessive hearing loss patients; BMC Medical Genetics (2013)
• 原著論文5: 今井直子、他; GJB2変異例における進行性難聴の特徴と遺伝子型の検討; 小児耳鼻咽喉科 , 34 , 352-359 (2013)
• 原著論文6: Ganaha A et al; Pathogenic substitution of IVS15 + 5G > A in SLC26A4 in patients of Okinawa Islands with enlarged vestibular aqueduct syndrome or Pendred syndrom; BMC Medical Genetics , 14 (2013)
• 原著論文7: Ichikawa K et al; A new computed tomography method to identify meningitis-related cochlear ossification and fibrosis before cochlear implantation; Otolaryngol Head Neck Surg (2014)
• 原著論文8: Karino S et al; Discrimination of Japanese monosyllables in patients with high-frequency hearing loss; Auris Nasus Larynx. , 43 (3) , 269-280 (2016); 10.1016/j.anl.2015.10.003.

公開日・更新日

• 公開日: 2015-05-29
• 更新日: 2018-06-05

収支報告書

• 文献番号: 201317025Z
• 報告年月日: 2015年03月13日

収入

• (1)補助金交付額: 20,000,000円
• (2)補助金確定額: 20,000,000円
• 差引額 [(1)-(2)]: 0円

支出

研究費 (内訳)	直接研究費	物品費	11,626,652円
		人件費・謝金	2,940,677円
		旅費	3,298,105円
		その他	2,137,267円
	間接経費		0円
	合計		20,002,701円

備考

• 備考: -

公開日・更新日

• 公開日: 2017-05-23
• 更新日: -