文献情報
文献番号
201316007A
報告書区分
総括
研究課題名
慢性腎臓病の進行を促進する薬剤等による腎障害の早期診断法と治療法の開発
課題番号
H25-難治等（腎）-一般-001
研究年度
平成25(2013)年度
研究代表者(所属機関)
成田 一衛(新潟大学 医歯学系)
研究分担者(所属機関)
- 和田 隆志(金沢大学 医学系)
- 寺田 典生(高知大学 医歯学系)
- 山縣 邦弘(筑波大学 医学医療系)
- 横山 仁(金沢医科大学 医学部)
- 斉藤 亮彦(新潟大学 医歯学系)
- 田邊 嘉也(新潟大学 医歯学総合病院)
- 各務 博(新潟大学 医歯学系)
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（腎疾患対策研究経費）
研究開始年度
平成25(2013)年度
研究終了予定年度
平成27(2015)年度
研究費
9,231,000円
研究者交替、所属機関変更
-
研究報告書（概要版）
研究目的
わが国の成人8人に１人が慢性腎臓病(CKD)であり、人口高齢化に伴って今後さらに増加する。CKDを有する症例は、心血管疾患の高リスク群であることは良く知られているが、多くの悪性腫瘍、炎症性疾患、感染症などのあらゆる疾患も、一般人口と同様かそれ以上の頻度、発症する。
それらの疾患の治療に使用される多くの薬剤は、腎排泄性あるいは腎障害性であり、腎機能に応じた投与量や投与間隔の調節、時には中止が必要である。大多数のCKD患者は、腎障害に加えて、複数の併発症、合併症を持つことが多いにもかかわらず、必ずしも充分な治療が行われないことが多い。特に、抗菌薬や抗腫瘍薬は、薬効を得るために十分量を投与することが必要であるが、CKD患者ではそれが困難である。しかも、CKD症例で薬剤性腎障害が腎不全への進行を早めることは、腎不全の原疾患として
統計の表面上に顕れてはこないが、日常臨床上、高頻度に経験される。
したがって、薬剤性腎障害をより早期に診断し、適切な予防・治療を行うことは、CKDの進行を抑制し腎不全の発生を減らすという観点で重要であり、また多様な合併症を有する多くのCKD患者に有効かつ安全な医療を提供するために、重要喫緊の課題の一つである。
それらの疾患の治療に使用される多くの薬剤は、腎排泄性あるいは腎障害性であり、腎機能に応じた投与量や投与間隔の調節、時には中止が必要である。大多数のCKD患者は、腎障害に加えて、複数の併発症、合併症を持つことが多いにもかかわらず、必ずしも充分な治療が行われないことが多い。特に、抗菌薬や抗腫瘍薬は、薬効を得るために十分量を投与することが必要であるが、CKD患者ではそれが困難である。しかも、CKD症例で薬剤性腎障害が腎不全への進行を早めることは、腎不全の原疾患として
統計の表面上に顕れてはこないが、日常臨床上、高頻度に経験される。
したがって、薬剤性腎障害をより早期に診断し、適切な予防・治療を行うことは、CKDの進行を抑制し腎不全の発生を減らすという観点で重要であり、また多様な合併症を有する多くのCKD患者に有効かつ安全な医療を提供するために、重要喫緊の課題の一つである。
研究方法
腎臓内科を中心に、基礎研究を含む関連領域の比較的少数のメンバーからなるチームを編成し、3年を目処に以下の研究を行う。(1) 薬剤性腎障害を、発症機序により再定義し、(2) 全国的なレジストリーとアンケート調査により、正確な発症頻度を明らかにする。(3) 前向き観察研究によりそれぞれの早期診断マーカーを同定し、臨床的な有用性を検証する。(4) 薬剤性腎障害の新規ガイドラインを策定し公表する。(5) 基礎研究を併行して行い、薬剤性腎障害の病態機序の解明と治療実験を行い、(6) 第一相臨床試験を行い、その後の前向き介入試験の体制を確立する。
初年度（平成25年度）に、上記の項目のうち、1,2,5 をスタートさせた。今年度3,4に着手し、3年目に6を行う予定。
以上により、多様な合併症を有する多くのCKD患者に対して、有効かつ安全な医療を提供するための医療技術の開発に資する。
初年度（平成25年度）に、上記の項目のうち、1,2,5 をスタートさせた。今年度3,4に着手し、3年目に6を行う予定。
以上により、多様な合併症を有する多くのCKD患者に対して、有効かつ安全な医療を提供するための医療技術の開発に資する。
結果と考察
高知大学医学部附属病院における入院患者30年間約8万人で、AKIの発症頻度は13.11%であり、高齢者で頻度が高かった。一方日本腎臓学会が運営する腎臓病レジストリーを利用した調査で、腎生検症例に占める薬剤性腎障害の頻度を明らかにした．また実際に、金沢大学，新潟大学の腎生検例を対象に，薬剤性腎障害の頻度、被疑薬、病理・臨床像を検討した。
CKD患者におけるAKIのリスクは、IL-18とL-FABPを合わせると感度、特異度がともに上昇していた。また、尿中メガリン排泄の測定も早期診断に有用であった。
ラット近位尿細管障害モデルで、ALA（5-Aminolevulinic acid）のAKIの腎保護作用を報告した。今後臨床試験を行う。
数種の腎毒性薬剤がメガリンと結合し、腎臓に取り込まれる経路を明らかにした。また、メガリンとの結合を拮抗する化合物が薬剤性腎障害の治療に応用できる可能性を明らかにした。特許出願準備中である。
今後、腎機能障害時の薬剤投与法、腎毒性薬剤による中毒性腎障害、薬剤アレルギーにより惹起される急性間質性腎炎の各病態の実態について調査をすすめ、ガイドラインの改訂に貢献する。
CKD患者におけるAKIのリスクは、IL-18とL-FABPを合わせると感度、特異度がともに上昇していた。また、尿中メガリン排泄の測定も早期診断に有用であった。
ラット近位尿細管障害モデルで、ALA（5-Aminolevulinic acid）のAKIの腎保護作用を報告した。今後臨床試験を行う。
数種の腎毒性薬剤がメガリンと結合し、腎臓に取り込まれる経路を明らかにした。また、メガリンとの結合を拮抗する化合物が薬剤性腎障害の治療に応用できる可能性を明らかにした。特許出願準備中である。
今後、腎機能障害時の薬剤投与法、腎毒性薬剤による中毒性腎障害、薬剤アレルギーにより惹起される急性間質性腎炎の各病態の実態について調査をすすめ、ガイドラインの改訂に貢献する。
結論
日本腎臓学会のレジストリーで登録されている薬剤性腎障害の主な病理組織所見は、急性尿細管間質障害、急性尿細管壊死、慢性間質性腎炎であった。一方、過去の症例では、ブシラミン腎症などの糸球体障害が多く、時代とともに被疑薬と組織所見が変遷している可能性が示唆された。
急性薬剤性腎障害の発症前リスク評価方法、早期診断のバイオマーカー候補が同定された。今後それぞれの有用性を確認する必要がある。
薬剤による尿細管障害を抑制する手段として、ミトコンドリア障害を抑制する薬剤（ALA）,および細胞毒性のある薬剤の尿細管細胞への取り込みをブロックする薬剤（シラスタチンなど）が、有効である可能性が示された。今後は臨床試験を開始する。
急性薬剤性腎障害の発症前リスク評価方法、早期診断のバイオマーカー候補が同定された。今後それぞれの有用性を確認する必要がある。
薬剤による尿細管障害を抑制する手段として、ミトコンドリア障害を抑制する薬剤（ALA）,および細胞毒性のある薬剤の尿細管細胞への取り込みをブロックする薬剤（シラスタチンなど）が、有効である可能性が示された。今後は臨床試験を開始する。
公開日・更新日
公開日
2015-06-30
更新日
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