急性期脳卒中への内科複合治療の確立に関する研究

文献情報

• 文献番号: 201315017A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 急性期脳卒中への内科複合治療の確立に関する研究
• 課題番号: H23-循環器等（生習）-一般-010
• 研究年度: 平成25(2013)年度
• 研究代表者(所属機関): 豊田 一則(国立循環器病研究センター 脳血管内科)

研究分担者(所属機関)

• 苅尾　七臣(自治医科大学 循環器内科)
• 上山　　憲司(中村記念病院 脳神経外科)
• 古井　英介(広南病院 脳血管内科)
• 塩川　芳昭(杏林大学 脳神経外科)
• 長谷川泰弘(聖マリアンナ医科大学 神経内科)
• 奥田　聡(国立病院機構名古屋医療センター 神経内科)
• 藤堂　謙一(神戸市立医療センター中央市民病院 神経内科)
• 木村　和美(川崎医科大学 脳卒中医学　)
• 岡田　靖(国立病院機構九州医療センター脳血管センター脳血管内科)
• 山上　宏(国立循環器病研究センター 脳神経内科)
• 古賀　政利(国立循環器病研究センター 脳卒中集中治療科)
• 有廣　昇司(国立循環器病研究センター 脳卒中集中治療科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 循環器疾患・糖尿病等生活習慣病対策総合研究
• 研究開始年度: 平成23(2011)年度
• 研究終了予定年度: 平成25(2013)年度
• 研究費: 7,693,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

血栓止血学治療と危険因子管理は脳卒中内科治療の根幹を成す。両治療とも薬剤や治療手技の選択肢が増えてきたが、急性期脳卒中患者への治療意義は未だ確立していない。本研究では、脳卒中超急性期から急性期における血栓止血学治療法と危険因子積極的管理の相乗作用を確かめ、これらの複合治療法を確立するためのエビデンスを構築することを目的とする。

研究方法

本研究者らが携わった循委BAT研究、厚労科研平成20～22年度SAMURAI研究などの国内多施設共同研究は抗血栓療法や脳卒中急性期治療の日本独自の状況を明らかにし、海外からも一定の評価を得た。とくに平成20～22年度SAMURAI研究で構築した研究組織を活用し、これらの研究を発展させて、地域の偏りなく選ばれた国内多施設共同の観察研究を企画し、国内の疾病構造の特徴を加味した全国に普遍化できる研究を遂行する。平成20～22年度SAMURAI研究から継続した「rt-PA患者登録研究」と「超急性期脳出血への降圧療法に関する研究」に加え、平成23年度より新たに取り組んだ「心房細動を伴う脳梗塞・一過性脳虚血発作患者の抗凝固薬選択と治療成績に関する研究(SAMURAI-NVAF研究)」で、H25年度は多くの成果を得た。この研究方法を、UMIN(000006930)、ClinicalTrials.gov (NCT 01581502)で国内外に公表した。

結果と考察

「rt-PA患者登録研究」と「超急性期脳出血への降圧療法に関する研究」の成果は、H23-25年度総合報告に詳記した。SAMURAI-NVAF研究は非弁膜症性心房細動を有する急性期脳梗塞・一過性脳虚血発作患者における抗凝固療法の選択内容によって、脳梗塞再発や副作用としての出血イベントを含めた急性期転帰と2年間の長期転帰にどのような差異が生じるかを、明らかにする。全国18施設で前向きに患者を登録し、約1200例のデータベースを構築した。患者の背景要因と急性期～慢性期における抗血栓治療内容と、急性期および2年間の追跡期間中の転帰、虚血・出血イベントを調べる。本稿執筆時点の解析では、登録患者の背景要因として、8％が発症前CHADS2スコア0、25％が同スコア1と相対的な低リスク群であったこと、39％で発症前に心房細動が診断されていなかったこと、発症前の経口抗凝固薬服用率は既知NVAF患者の50％、今回同定されたNVAF患者の5%、全体では33％であり、一次予防としての抗凝固が不十分であること等を示した。急性期死亡例を除いて退院時抗凝固薬を調べると、ワルファリンが63%と依然多いが、同薬の頻度は継時的に減少傾向にあった。新規経口抗凝固薬（novel oral anticoagulant: NOAC）服用者はワルファリン服用者と比べて若年で軽症であり、腎機能障害が少なかった。急性期病院在院日数中央値は、初期重症度や退院時自立度で調整した後もNOAC患者が短かった。退院時に抗凝固療法をうけ3ヶ月後追跡調査が有用な624例において、観察期間（中央値95日）における虚血イベントは17例（ワルファリン 14例、NOAC 3例）で、その発生率はワルファリン 6.31%/年、NOAC 2.81%/年であり、出血イベントは17例（ワルファリン 14例、NOAC 3例）で、各々 6.20%/年、2.75%/年であった。今後2年間をかけて、登録全例の追跡を行う。関連研究として行われた「急性期脳出血患者への抗凝固療法再開に関する多施設共同観察研究」では、2010年4月から2011年6月にワルファリン内服中に発症した急性期脳出血53例を登録し、その85％で脳出血発症直後にINR補正が行われたこと、そのうち28％で抗凝固療法が再開されなかったこと、発症後1年間に出血性合併症が10％、血栓・塞栓性合併症が22％に発生したこと等を明らかにした。関連研究として行われた「新規抗凝固薬服用中の重症出血合併症への止血治療に関する研究」では、このような合併症に対するプロトロンビン複合体製剤を用いた止血治療の有効性と安全性を解明するための観察研究を行った。

結論

血栓溶解療法、降圧療法、抗凝固療法という脳卒中の3つの基本的な治療法について、血栓止血学治療法と危険因子管理を融合させる治療法開発の新知見を得た。研究成果をホームページや市民公開講座、医療関係者向けの公開シンポジウムで発表し、また研究成果の英語論文化に努めるなど、情報発信にも注力した。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-09-07
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201315017B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 急性期脳卒中への内科複合治療の確立に関する研究
• 課題番号: H23-循環器等（生習）-一般-010
• 研究年度: 平成25(2013)年度
• 研究代表者(所属機関): 豊田 一則(国立循環器病研究センター 脳血管内科)

研究分担者(所属機関)

• 苅尾　七臣(自治医科大学 循環器内科)
• 上山　　憲司(中村記念病院 脳神経外科)
• 古井　英介(広南病院 脳血管内科)
• 塩川　芳昭(杏林大学 脳神経外科)
• 長谷川泰弘(聖マリアンナ医科大学　神経内科)
• 奥田　聡(国立病院機構名古屋医療センター　神経内科)
• 藤堂　謙一(神戸市立医療センター中央市民病院　神経内科)
• 木村　和美(川崎医科大学　脳卒中医学　)
• 岡田　靖(国立病院機構九州医療センター脳血管センター脳血管内科)
• 山上　宏(国立循環器病研究センター 脳神経内科)
• 古賀　政利(国立循環器病研究センター 脳卒中集中治療科)
• 有廣　昇司(国立循環器病研究センター 脳卒中集中治療科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 循環器疾患・糖尿病等生活習慣病対策総合研究
• 研究開始年度: 平成23(2011)年度
• 研究終了予定年度: 平成25(2013)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

血栓止血学治療と危険因子管理は脳卒中内科治療の根幹を成す。両治療とも薬剤や治療手技の選択肢が増えてきたが、急性期脳卒中患者への治療意義は未だ確立していない。脳卒中超急性期から急性期における血栓止血学治療法と危険因子積極的管理の相乗作用を確かめ、これらの複合治療法を確立するためのエビデンスを構築する。

研究方法

本研究者らが携わった循委BAT研究、厚労科研H20～22年度SAMURAI研究などの国内多施設共同研究を発展させて、多施設共同観察研究を企画し、国内の疾病構造の特徴を加味した全国に普遍化できる研究を遂行する。H20～22 SAMURAI研究から継続してrt-PA患者登録研究と超急性期脳出血降圧研究を、平成23年度より新たに心房細動を伴う脳梗塞・一過性脳虚血発作(TIA)患者の抗凝固薬選択と治療成績に関する研究(UMIN000006930、ClinicalTrials.gov 01581502)を、いずれも多施設共同で遂行した。

結果と考察

1.　rt-PA患者登録研究 (SAMURAI rt-PA Registry)
わが国独自の低用量rt-PA静注療法（0.6 mg/kg）の治療成績を明らかにし、背景にある危険因子やその急性期管理、発症時臨床所見が治療成績に及ぼす影響を解明する。研究参加10施設による後ろ向き観察研究で、rt-PA治療を受けた急性期脳梗塞600例の臨床データを解析した。平成23～25年度に12編のサブ解析原著論文が英文誌に掲載され、脂質異常、腎機能障害、早期血圧変動、早期虚血変化をはじめ多くの背景要因が治療成績に関与することが示された。研究成果は国内での超急性期脳梗塞に対する「rt-PA静注療法適正治療指針第二版」や「経皮経管的脳血栓回収用機器適正治療指針」に引用された。本研究成果をもとに、発症時刻不明脳梗塞患者への血栓溶解療法の有効性と安全性を検討する国内多施設共同臨床試験を開始する予定である。
2.　超急性期脳出血への降圧療法に関する研究 (SAMURAI-ICH研究)
日本人に多い脳出血の超急性期治療として効果が期待される降圧療法に関して、日本人に適した降圧手段や降圧目標を明らかにし、背景にある危険因子やその急性期管理、発症時臨床所見が治療成績に及ぼす影響を解明する。全国アンケート調査での多数意見であったニカルジピン静注を用いた収縮期血圧160 mmHg以下への降圧の安全性・有効性を検討するため、研究参加10施設で211例を登録し、前向き観察研究を行った。主要評価項目である治療開始から72時間以内の症状進行を17例（8.1%）に、24時間以内のニカルジピン中断を要する副作用を2例（0.9%）に認め、ともに既報から推算した予測値を上回る安全性を示した。サブ解析として、超急性期到達収縮期血圧値、24時間以内の時間帯ごとの降圧値、早期血圧変動、急性期眼球共同偏倚、腎機能障害、ニカルジピン投与量などと転帰の関連を解明した。研究成果は「心肺蘇生ガイドライン2011」や「高血圧治療ガイドライン2014」に引用され、また国内外でのニカルジピン添付文書改訂の参考資料となった。本研究成果をもとに国内多施設でNIH助成研究者主導国際臨床試験ATACH IIに参加し、順調に国内施設からの患者登録が続いている。
3.　心房細動を伴う脳梗塞・TIA患者の抗凝固薬選択と治療成績に関する研究 (SAMURAI-NVAF研究)
非弁膜症性心房細動を有する急性期脳梗塞・TIA患者における抗凝固療法の選択内容によって、脳梗塞再発や副作用としての出血イベントを含めた急性期転帰と2年間の長期転帰にどのような差異が生じるかを、明らかにする。全国18施設で前向きに患者を登録し、約1200例のデータベースを構築した。患者の背景要因と急性期～慢性期における抗血栓治療内容と、急性期および2年間の追跡期間中の転帰、虚血・出血イベントを調べ、主たる研究成果をH25年度総括報告に纏めた。すなわち退院時抗凝固薬としてワルファリン使用が依然多いが、同薬の頻度は継時的に減少傾向にあった。新規経口抗凝固薬(NOAC)服用者はワルファリン服用者と比べて若年で軽症であり、腎機能障害が少なく、また急性期病院在院日数が短かった。3ヶ月後追跡調査が有用な624例において、観察期間（中央値95日）における虚血イベント発生率はワルファリン 6.31%/年、NOAC 2.81%/年、出血イベントは各々 6.20%/年、2.75%/年であった。

結論

血栓溶解療法、降圧療法、抗凝固療法という脳卒中の3つの基本的な治療法について、血栓止血学治療法と危険因子管理を融合させる治療法開発の新知見を得た。研究成果の英語論文化やホームページや市民公開講座、公開シンポジウムなどの情報発信にも注力した。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-09-07
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201315017C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 多施設共同観察研究の研究スタイルでわが国の急性期脳卒中診療の実態を解明するとともに、本研究成果に基づいて、米国NIH助成による国際共同医師主導臨床試験ATACH-IIに、本研究班の分担研究者を含む国内施設15施設が参加した。国内多施設での発症時不明脳梗塞血栓溶解療法試験THAWSを立案し、先進医療Bの承認を得て、H26年5月から試験開始した。
• 臨床的観点からの成果: わが国独自の低用量rt-PA静注療法（0.6 mg/kg）の治療成績を解明し、この治療の国内定着に寄与した。日本人に多い脳出血の超急性期治療としての降圧療法の安全性を示した。新規経口抗凝固薬開発に伴い治療環境が激変しつつある非弁膜症性心房細動患者の脳梗塞再発予防治療の現状を解明し、臨床現場に最新情報を提供し得た。
• ガイドライン等の開発: 2011年に刊行された日本蘇生協議会等による心肺蘇生ガイドライン、2012年に刊行されたrt-PA静注療法適正治療指針第二版（2013年に英語版）、2013年に刊行された「経皮経管的脳血栓回収用機器適正治療指針」、2014年に刊行された高血圧治療ガイドライン2014、2015年に刊行された脳卒中治療ガイドライン2015等の国内ガイドラインに、本研究の成果が多く引用された。
• その他行政的観点からの成果: 本研究成果が、経皮経管的脳血栓回収用機器の国内承認時ヒストリカルコントロールや、国内外でのニカルジピン静注薬の添付文書改訂時資料として、用いられた。
• その他のインパクト: 研究成果を医療関係者以外の一般市民にも紹介する手段として、ホームページを作成 した。公益財団法人循環器病研究振興財団の企画する平成24年度研究成果等普及啓発事業に採択され、2013年2月に大阪国際会議場で、市民公開講座「今日から分かる！ 脳卒中の早期発見・早期治療」を開催し、182名の聴講者を集めた。2014年1月に、本研究班の公開シンポジウムを豊中市の千里ライフサイエンスセンターで開催し、120名超の医療従事者の参加を得た。

発表件数

• 原著論文（和文）: 5件 ; 本研究での多施設共同研究に直接関連するもののみ
• 原著論文（英文等）: 26件 ; 本研究での多施設共同研究に直接関連するもののみ
• その他論文(和文): 111件 ; H23-25総合研究報告書の一覧表に記載されたもの
• その他論文(英文等): 114件 ; H23-25総合研究報告書の一覧表に記載されたもの
• 学会発表(国内学会): 30件 ; ただし概数
• 学会発表(国際学会等): 30件 ; ただし概数
• その他成果(特許の出願): 0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

特許

• 特許の名称: なし
• 詳細情報: 分類:

• 特許の名称: なし
• 詳細情報: 分類:

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Koga M, Kimura K, Shibazaki K, et al.; CHADS2 score is associated with 3-month clinical outcomes after intravenous rt-PA therapy in stroke patients with atrial fibrillation: SAMURAI rt-PA Registry.; J Neurol Sci , 306 (12) , 49-53 (2011)
• 原著論文2: Naganuma M, Koga M, Shiokawa Y,et al.; Reduced estimated glomerular filtration rate is associated with stroke outcomes after intravenous rt-PA: the Stroke Acute Management with Urgent Risk-factor Assessment and Improvement (SAMURAI) Study.; Cerebrovasc Dis , 31 , 123-129 (2011)
• 原著論文3: Naganuma M, Mori M, Nezu T,et al.; Intravenous recombinant tissue plasminogen activator therapy for stroke patients receiving maintenance hemodialysis: the Stroke Acute Management with Urgent Risk-factor Assessment and Improvement (SAMURAI) rt-PA Registry.; Eur Neurol , 66 (1) , 37-41 (2011)
• 原著論文4: Nezu T, Koga M, Nakagawara J, et al.; Early ischemic change on CT versus DWI for stroke patients receiving intravenous rt-PA therapy: SAMURAI rt-PA Registry.; Stroke , 42 , 2196-2200 (2011)
• 原著論文5: Toyoda K; The cerebro-renal interaction in stroke neurology. (Editorial); Neurology s , 78 (24) , 1898-1899 (2012)
• 原著論文6: Koga M, Shiokawa Y, Nakagawara J, et al.; Low-dose intravenous rt-PA therapy for stroke patients outside European indications: SAMURAI rt-PA Registry.; Stroke , 43 , 253-255 (2012)
• 原著論文7: Maeda K, Koga M, Okada Y, et al.; Nationwide survey of neuro-specialists opinions on anticoagulant therapy after intracerebral hemorrhage in patients with atrial fibrillation.; J Neurol Sci , 312 , 82-85 (2012)
• 原著論文8: Koga M, Toyoda K, Yamagami H, et al.; Systolic blood pressure lowering to 160 mmHg or less using nicardipine in acute intracerebral hemorrhage: a prospective, multicenter, observational study; J Hypertens. , 30 , 2357-2364 (2012)
• 原著論文9: Sato S, Koga M, Yamagami H, et al.; Conjugate Eye Deviation in Acute Intracerebral Hemorrhage: Stroke Acute Management With Urgent Risk-Factor Assessment and Improvement-ICH (SAMURAI-ICH) Study.; Stroke , 43 , 2898-2903 (2012)
• 原著論文10: Makihara N, Okada Y, Koga M, et al.; The effect of serum lipid levels on stroke outcome after rt-PA therapy: SAMURAI rt-PA Registry.; Cerebrovasc Dis , 33 , 240-247 (2012)
• 原著論文11: Endo K, Koga M, Sakai N,et al.; Stroke Outcomes of Japanese Patients with Major Cerebral Artery Occlusion in the Post-Alteplase, Pre-MERCI Era; J Stroke Cerebrovasc Dis , 22 (6) , 805-810 (2012)
• 原著論文12: Mori M, Naganuma M, Okada Y, et al.; Early neurological deterioration within 24 hours after intravenous rt-PA therapy for stroke patients: the Stroke Acute Management with Urgent Risk-factor Assessment and Improvement (SAMURAI) rt-PA Registry; Cerebrovasc Dis , 34 , 140-146 (2012)
• 原著論文13: Endo K, Kario K, Koga M,et al.; Impact of Early Blood Pressure Variability on Stroke Outcomes after Thrombolysis: the SAMURAI rt-PA Registry.; Stroke , 44 , 816-818 (2013)
• 原著論文14: Toyoda K; Epidemiology and registry studies of stroke in Japan; Journal of Stroke , 15 , 21-26 (2013)
• 原著論文15: Aoki J, Kimura K, Koga M, et al.; NIHSS-time score easily predicts outcomes in rt-PA patients: the SAMURAI rt-PA Registry; J Neurol Sci , 327 , 6-11 (2013)
• 原著論文16: Sakamoto Y, Koga M, Yamagami H, et al.; Systolic blood pressure after intravenous antihypertensive treatment and clinical outcomes in hyperacute intracerebral hemorrhage: the Stroke Acute Management with Urgent Risk-Factor Assessment and Improvement-Intracerebral Hemorrhage Study.; Stroke , 44 (7) , 1846-1851 (2013)
• 原著論文17: Miyagi T, Koga M, Shiokawa Y,et al.; Intravenous Alteplase at 0.6 mg/kg for Acute Stroke Patients with Basilar Artery Occlusion: The Stroke Acute Management with Urgent Risk Factor Assessment and Improvement (SAMURAI) Recombinant Tissue Plasminogen Activator Registry.; J Stroke Cerebrovasc Dis. , 22 (7) , 1098-1106 (2013)
• 原著論文18: Kobayashi J, Koga M, Tanaka E, et al.; Continuous antihypertensive therapy throughout the initial 24 hours of intracerebral hemorrhage: the SAMURAI-ICH Study; Stroke , 45 (3) , 868-870 (2013)
• 原著論文19: Tanaka E, Koga M, Kobayashi J, et al.; Blood pressure variability on antihypertensive therapy in acute intracerebral hemorrhage: the stroke acute management with urgent risk-factor assessment and improvement-intracerebral hemorrhage study.; Stroke , 45 (8) , 2275-2279 (2014)
• 原著論文20: Osaki M, Miyashita F, Koga M, et al.; Simple clinical predictors of stroke outcome based on National Institutes of Health Stroke scale score during 1-h recombinant tissue-type plasminogen activator infusion.; Eur J Neurol , 21 (3) , 411-418 (2014)

公開日・更新日

• 公開日: 2015-04-30
• 更新日: 2017-06-23

収支報告書

• 文献番号: 201315017Z