癌医療におけるグレリンの包括的ＱＯＬ改善療法の開発研究

文献情報

• 文献番号: 201313023A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 癌医療におけるグレリンの包括的ＱＯＬ改善療法の開発研究
• 課題番号: H22-３次がん-一般-034
• 研究年度: 平成25(2013)年度
• 研究代表者(所属機関): 中里 雅光(宮崎大学 医学部 内科学講座 神経呼吸内分泌代謝学分野)

研究分担者(所属機関)

• 寒川　賢治(国立循環器病研究センター研究所)
• 土岐　祐一郎(大阪大学大学院医学系研究科　消化器外科)
• 片岡　寛章(宮崎大学医学部病理学講座　腫瘍　再生・病態学分野)
• 清水　英治(鳥取大学医学部統合内科医学講座　分子制御内科学分野)
• 迎　寛(産業医科大学医学部　呼吸器内科学)
• 七島　篤志(長崎大学大学院医歯薬学総合研究科　腫瘍外科)
• 光永　修一(国立がん研究センター東病院　肝胆膵内科)
• 松元　信弘(宮崎大学医学部内科学講座　神経呼吸内分泌代謝学分野)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 第３次対がん総合戦略研究
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成25(2013)年度
• 研究費: 23,385,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

進行癌患者の約半数は体重減少をきたすほどの食思不振があり、カヘキシアや食思不振は患者QOLを著しく低下させる。グレリンは強力な成長ホルモン分泌促進活性をもつペプチドであり、さらに成長ホルモン非依存性に摂食亢進、エネルギー蓄積、抗炎症、交感神経抑制、心血管保護など多彩な生体調節機能を有している。本研究では、癌医療を強力に底上げすることを目的に、化学療法を実施する進行癌、根治術を実施する早期癌患者を対象に、グレリン投与の臨床試験を実施する。また、基礎研究として、癌モデル動物におけるグレリンの効果を分子レベルで解析する。

研究方法

1.進行肺癌患者のQOL改善に対するグレリンの臨床効果
2.消化器癌集学的治療におけるグレリンによる包括的支持療法の検討
3.膵癌患者におけるグレリンによるQOL改善療法の開発研究
4.高発癌環境におけるグレリンの作用と微小転移巣に対するグレリンの影響
5.進行肺癌に対するグレリンの臨床応用と抗カヘキシア作用の解明
6.肝胆道膵手術におけるグレリン研究
について臨床研究、基礎研究を実施した。

結果と考察

1.進行肺癌患者のQOL改善に対するグレリンの臨床効果
抗癌剤治療により14日間に平均で-2.2kgの減少を来した。血漿中アシルグレリン濃度はday 4で最低値となった。抗癌剤治療を受ける進行肺癌患者へのグレリン投与(二重盲検プラセボコントロール試験)では、7日間にグレリン群で1458 ± 332 kcal/day、プラセボ群で1363 ± 425 kcal/dayとグレリン群で摂食量が多い傾向であった。
2.消化器癌集学的治療におけるグレリンによる包括的支持療法の検討
胃切除患者では、グレリン投与(二重盲検プラセボコントロール試験)により食事摂取カロリーが有意に増加し、食欲と体重の改善を認めた。食道癌化学療法患者では、化学療法後に血漿グレリン値が低下し、食欲不振やQOLスコアとの相関を認めた。このような患者にグレリンを投与(二重盲検プラセボコントロール試験)することで抗癌剤治療に伴う食思不振や嘔気が有意に改善し、食事摂取量も有意に増加した。食道亜全摘胃管再建術を実施した患者に対するグレリン投与(二重盲検プラセボコントロール試験)では、術後のCRP、IL-6上昇が有意に抑制され、全身性炎症反応症候群期間も有意に短縮した。
3.膵癌患者におけるグレリンによるQOL改善療法の開発研究
フルオロウラシル系経口抗癌剤では、高度な消化器毒性は抗癌剤の用量強度低下と予後不良に関連していた。活性グレリン/総グレリン比低値は、消化器症状および全身化学療法中の消化器毒性と関連していた。また、膵癌肝転移組織ではグレリン受容体mRNAの発現は極めて低かった。以上より、活性グレリン/総グレリン比低値で、フルオロウラシル系抗癌剤を含むレジメンを施行する進行膵癌患者では、グレリン補充療法は有効である可能性があると考えられた。
4.高発癌環境におけるグレリンの作用と微小転移巣に対するグレリンの影響
グレリン遺伝子欠損はマウスの大腸炎発がんモデルにおいてその発がん頻度と腫瘍組織型には明らかな影響を認めず、グレリン欠損マウスにおいて、より大きい腫瘍が形成された。このモデルにグレリンを投与した場合は形成腫瘍数が顕著に減少し、これはグレリンによる抗炎症効果によるものである可能性が示唆された。
5.進行肺癌に対するグレリンの臨床応用と抗カヘキシア作用の解明
肺癌悪液質モデル動物において、グレリン投与は、摂餌量、体重、筋重量、筋横断面積の減少を抑制し、IL-6などの血中炎症性サイトカイン濃度やAtrogin-1などの筋特異的ユビキチンリガーゼの発現上昇を抑制した。これらの効果は、グレリンの持つ抗炎症作用や、筋組織中のIGF1濃度を上昇させることが関与している可能性が考えられた。
6.肝胆道膵手術におけるグレリン研究
グレリンは膵切除後の膵液漏を助長させず、膵酵素リパーゼを減少させる傾向があった。担癌状態で癌増殖に影響に関する検討では、癌増殖を抑制する効果が得られた。

結論

抗癌剤投与に伴い血中グレリン濃度は減少し、グレリン濃度と消化器症状との間には関連が示唆された。さらに抗癌剤治療を受けた患者へのグレリン投与は消化器毒性を軽減し、摂食を増やす可能性が示唆された。抗癌剤治療に伴う消化器毒性の軽減は抗癌剤の用量強度を増やすことが期待できる。また、大侵襲手術に伴う全身性炎症反応症候群は術後経過に悪影響を及ぼす。グレリンの抗炎症作用は手術成績の向上や予後改善につながり、大侵襲手術の支持療法として期待できることが示唆された。また、発癌モデルを用いた基礎研究では、グレリンの抗炎症作用やIGF-1を介した作用がカヘキシアに対して有効で、抗腫瘍効果に寄与する可能性が示された。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-02
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201313023B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 癌医療におけるグレリンの包括的ＱＯＬ改善療法の開発研究
• 課題番号: H22-３次がん-一般-034
• 研究年度: 平成25(2013)年度
• 研究代表者(所属機関): 中里 雅光(宮崎大学 医学部 内科学講座 神経呼吸内分泌代謝学分野)

研究分担者(所属機関)

• 寒川　賢治(国立循環器病研究センター研究所)
• 土岐　祐一郎(大阪大学大学院医学系研究科　消化器外科)
• 片岡　寛章(宮崎大学医学部病理学講座　腫瘍　再生・病態学分野)
• 清水　英治(鳥取大学医学部統合内科医学講座　分子制御内科学分野)
• 迎　寛(産業医科大学医学部　呼吸器内科学)
• 七島　篤志(長崎大学大学院医歯薬学総合研究科　腫瘍外科)
• 光永　修一(国立がん研究センター東病院　肝胆膵内科)
• 松元　信弘(宮崎大学医学部内科学講座　神経呼吸内分泌代謝学分野)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 第３次対がん総合戦略研究
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成25(2013)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

進行癌患者の約半数は体重減少をきたすほどの食思不振があり、カヘキシアや食思不振は患者QOLを著しく低下させる。本研究では、癌医療を強力に底上げすることを目的に、化学療法を実施する進行癌、根治術を実施する早期癌患者を対象に、グレリン投与の臨床試験を実施する。また、基礎研究として、癌モデル動物におけるグレリンの効果を分子レベルで解析する。

研究方法

1.進行肺癌患者のQOL改善に対するグレリンの臨床効果
抗癌剤化学療法おける内因性グレリン動態の検討を実施し、化学療法におけるグレリン投与の効果を二重盲検プラセボコントロール試験で検証した。
2.消化器癌集学的治療におけるグレリンによる包括的支持療法の検討
20例の胃切除患者、20例の食道癌化学療法患者、20例の食道亜全摘患者に対してグレリン投与の二重盲検プラセボコントロール試験を実施した。
3.膵癌患者におけるグレリンによるQOL改善療法の開発研究
消化器毒性と治療成績の関連、消化器症状や消化器毒性と関連するグレリン関連バイオマーカー探索、膵癌組織のグレリン受容体発現について検討した。
4.高発癌環境におけるグレリンの作用と微小転移巣に対するグレリンの影響
腸管発がんモデルマウスを用いて、グレリン遺伝子欠損の影響とグレリン投与の影響を検証した。
5.進行肺癌に対するグレリンの臨床応用と抗カヘキシア作用の解明
肺腺癌悪液質モデルを作成し、癌悪液質におけるグレリン投与の効果を体重変化、摂餌量、内臓脂肪量、血液中炎症性サイトカイン濃度、腓腹筋横断面積、腓腹筋重量で評価した。
6.肝胆道膵手術におけるグレリン研究
膵切除後の膵液漏におけるグレリン投与の影響、および胆膵癌担癌状態でのグレリンの腫瘍増殖に関する影響について、疾患モデル動物を用いて検討した。

結果と考察

1.進行肺癌患者のQOL改善に対するグレリンの臨床効果
14日間に平均で-2.2kgの減少を来した。血漿中アシルグレリン濃度はday 4で最低値となった。抗癌剤治療を受ける進行肺癌患者へのグレリン投与では、7日間にグレリン群で1458 ± 332 kcal/day、プラセボ群で1363 ± 425 kcal/dayとグレリン群で摂食量が多い傾向であった。
2.消化器癌集学的治療におけるグレリンによる包括的支持療法の検討
胃切除患者では、グレリン投与により食事摂取カロリーが有意に増加し、食欲と体重の改善を認めた。食道癌化学療法患者では、化学療法後に血漿グレリン値が低下し、食欲不振やQOLスコアとの相関を認めた。このような患者にグレリンを投与することで抗癌剤治療に伴う食思不振や嘔気が有意に改善し、食事摂取量も有意に増加した。食道亜全摘胃管再建術を実施した患者に対するグレリン投与では、術後のCRP、IL-6上昇が有意に抑制され、全身性炎症反応症候群期間も有意に短縮した。
3.膵癌患者におけるグレリンによるQOL改善療法の開発研究
フルオロウラシル系経口抗癌剤では、高度な消化器毒性は抗癌剤の用量強度低下と予後不良に関連していた。活性グレリン/総グレリン比低値は、消化器症状および全身化学療法中の消化器毒性と関連していた。また、膵癌肝転移組織ではグレリン受容体mRNAの発現は極めて低かった。以上より、活性グレリン/総グレリン比低値で、フルオロウラシル系抗癌剤を含むレジメンを施行する進行膵癌患者では、グレリン補充療法は有効である可能性があると考えられた。
4.高発癌環境におけるグレリンの作用と微小転移巣に対するグレリンの影響
グレリン遺伝子欠損はマウスの大腸炎発がんモデルにおいてその発がん頻度と腫瘍組織型には明らかな影響を認めず、グレリン欠損マウスにおいて、より大きい腫瘍が形成された。このモデルにグレリンを投与した場合は形成腫瘍数が顕著に減少し、これはグレリンによる抗炎症効果によるものである可能性が示唆された。
5.進行肺癌に対するグレリンの臨床応用と抗カヘキシア作用の解明
肺癌悪液質モデル動物において、グレリン投与は、摂餌量、体重、筋重量、筋横断面積の減少を抑制し、IL-6などの血中炎症性サイトカイン濃度やAtrogin-1などの筋特異的ユビキチンリガーゼの発現上昇を抑制した。これらの効果は、グレリンの持つ抗炎症作用や、筋組織中のIGF1濃度を上昇させることが関与している可能性が考えられた。
6.肝胆道膵手術におけるグレリン研究
グレリンは膵切除後の膵液漏を助長させず、膵酵素リパーゼを減少させる傾向があった。担癌状態で癌増殖に影響に関する検討では、癌増殖を抑制する効果が得られた。

結論

本研究では、7つの観察研究、5つのグレリン投与の介入研究、6つの基礎研究を完遂した。グレリンは癌治療において患者の全身状態やQOLを改善し、新たな支持療法となり得る可能性が示唆された。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-02
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201313023C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 総じて大侵襲で全身状態やQOLを損ないやすい癌治療において、グレリンの多彩な作用により癌治療患者QOLの改善を図るとともに、癌治療を強力に底上げすることが本研究の目的である。本研究では、7つの観察研究、5つのグレリン介入研究、6つの基礎研究を完遂した。これらの研究ではグレリン投与による癌治療患者QOL改善を立証し、グレリン作用のメカニズムを解明した。成果は欧米学術誌に原著論文として掲載されている。グレリンの多彩な生理作用が癌治療において臨床応用できることが期待される。
• 臨床的観点からの成果: 観察研究においては、抗癌剤投与に伴い血中グレリン濃度は減少し、グレリン濃度と消化器症状との間には関連が示唆された。特に消化器毒性が抗癌剤の用量強度低下要因となっている場合にはグレリンが抗癌剤用量強度を上げ、治療成績向上に寄与する可能性が示唆された。グレリン介入研究では、抗癌剤治療を受けた患者へのグレリン投与は消化器毒性を軽減し、摂食を増やした。さらに大侵襲手術においてグレリンの抗炎症作用は全身性炎症反応症候群を軽減し、手術成績の向上や予後改善につながることが期待された。
• ガイドライン等の開発: 特記事項なし。
• その他行政的観点からの成果: 特記事項なし。
• その他のインパクト: 本研究の成果については、研究代表者が所属する宮崎大学医学部内科学講座 神経呼吸内分泌代謝学分野のホームページにて公表した。

発表件数

• 原著論文（和文）: 21件
• 原著論文（英文等）: 59件
• その他論文(和文): 0件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 13件
• 学会発表(国際学会等): 7件
• その他成果(特許の出願): 0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Mitsunaga S, Ikeda M, Shimizu S, et al.; Serum levels of IL-6 and IL-1β can predict the efficacy of gemcitabine in patients with advanced pancreatic cancer.; Br J Cancer , 108 (10) , 2063-2069 (2013); 10.1038/bjc.2013.174
• 原著論文2: Inagaki M, Akechi T, Okuyama T, et al.; Associations of interleukin-6 with vegetative but not affective depressive symptoms in terminally ill cancer patients.; Support Care Cancer , 21 (8) , 2097-2106 (2013); 10.1007/s00520-013-1767-x.
• 原著論文3: Arimura Y, Yamazaki S, Yanagi S, et al.; Clinical usefulness of the two-question assessment tool for depressive symptoms in Japanese patients with chronic obstructive pulmonary disease.; Lung , 191 (1) , 101-107 (2013); 10.1007/s00408-012-9437-1.
• 原著論文4: Hiura Y, Takiguchi S, Yamamoto K, et al.; Effects of ghrelin administration during chemotherapy with advanced esophageal cancer patients: A prospective, randomized, placebo-controlled phase 2 study.; Cancer , 118 (19) , 4785-4794 (2012); 10.1002/cncr.27430.
• 原著論文5: Akamizu T, Kangawa K.; The physiological significance and potential clinical applications of ghrelin.; Eur J Intern Med , 23 (3) , 197-202 (2012); 10.1016/j.ejim.2011.12.001.
• 原著論文6: Yoshikawa K, Mitsunaga S, Kinoshita T, et al.; Impact of tumor-associated macrophages on invasive ductal carcinoma of the pancreas head.; Cancer Sci , 103 (11) , 2012-2020 (2012); 10.1111/j.1349-7006.2012.02411.x.
• 原著論文7: Imoto A, Mitsunaga S, Inagaki M, et al.; Neural invasion induces cachexia via astrocytic activation of neural route in pancreatic cancer.; Int J Cancer , 131 (12) , 2795-2807 (2012); 10.1002/ijc.27594.
• 原著論文8: Kawaguchi M, Kanemaru A, Fukushima T, et al. ; Ghrelin administration suppresses inflammation-associated colorectal carcinogenesis in mice.; Cancer Sci , 106 (9) , 1130-1136 (2015); 10.1039/c5lc00190k.

公開日・更新日

• 公開日: 2015-04-28
• 更新日: 2018-06-19

収支報告書

• 文献番号: 201313023Z
• 報告年月日: 2014年11月27日

収入

• (1)補助金交付額: 30,400,000円
• (2)補助金確定額: 30,400,000円
• 差引額 [(1)-(2)]: 0円

支出

研究費 (内訳)	直接研究費	物品費	10,403,677円
		人件費・謝金	9,605,144円
		旅費	1,375,753円
		その他	2,000,426円
	間接経費		7,015,000円
	合計		30,400,000円

備考

• 備考: -

公開日・更新日

• 公開日: 2015-09-10
• 更新日: -