IgG4関連疾患に関する調査研究

文献情報

文献番号

201231144A

報告書区分

総括

研究課題名

IgG4関連疾患に関する調査研究

課題番号

H24-難治等（難）-一般-043

研究年度

平成24(2012)年度

研究代表者(所属機関)

千葉　勉(京都大学　医学研究科)

研究分担者(所属機関)

岡崎　和一(関西医科大学　内科学)
下瀬川　徹(東北大学　医学系研究科　)
神澤　輝実(がん・感染症センター駒込病院　内科　)
川　茂幸(信州大学　総合健康安全センター)
中村　誠司(九州大学　医学研究院)
木梨　達雄(関西医科大学　生命科学研究所)
三嶋　理晃(京都大学　医学研究科)
坪内　博仁(鹿児島大学　医歯学総合研究科)
松田　文彦(京都大学　医学研究科)
能登原　憲司(（財）倉敷中央病院　病理検査科)
日比　紀文(慶應義塾大学　医学部)
梅原　久範(金沢医科大学　医科学研究科)
住田　孝之(筑波大学　人間総合科学研究科)
三森　経世(京都大学　医学研究科)
坪田　一男(慶應義塾大学　医学部)
吉野　正(岡山大学　医歯薬学総合研究科)
友杉　直久(金沢医科大学　総合医学研究所)
赤水　尚史(和歌山県立医科大学　医学研究科)
川野　充弘(金沢大学　医学部附属病院)
田中　良哉(産業医科大学　医学部)
高橋　裕樹(札幌医科大学　医学部)

研究区分

厚生労働科学研究費補助金疾病・障害対策研究分野難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）

研究開始年度

平成24(2012)年度

研究終了予定年度

平成25(2013)年度

研究費

62,600,000円

研究者交替、所属機関変更

-

研究報告書（概要版）

研究目的

「IgG4関連疾患」は、世界中で注目をあびている新しい疾患概念で、血清IgG4高値と組織のIgG4形質細胞浸潤を特徴とする。本疾患の研究は常に日本が世界をリードしてきた。平成21-23年度には、厚労省難治性疾患研究の2つの研究班が連携し「IgG4関連疾患の病名統一」「疾患概念確立」「包括診断基準の制定」を実現した。またH23年10月に開催された第1回IgG4関連疾患国際シンポジウムでも、本邦で確立された病名と疾患概念が国際的に承認された。以上より、本疾患のさらなる研究が必要と考えられたため、IgG4関連疾患研究者全員が合流して本班が開始された。IgG4関連疾患の病変は全身臓器に及ぶが、その病因病態は未だに不明である。このため本研究班では、(1)専門家による臓器別の7分科会を設置し、各臓器におけるIgG4関連疾患の診断基準策定を行う。さらに(2)前向き症例登録によってIgG4関連疾患関連遺伝子の同定を行う。さらに(3)上記解析によって、ステロイド治療効果、再発の予測方法を確立するとともに、治療の標準化や新しい治療法の検討も行う。

研究方法

1. 臓器別専門家による分科会を組織して臓器別診断基準策定を行う。また包括的な重傷度分類の策定にむけて検討を行う。
2. 厚労省遺伝子解析班と連携し、本疾患の遺伝子解析、蛋白解析を行う。
3. ステロイド治療の、効果規定因子、予測因子について、厚労省難治性膵疾患研究班と連携して検討し、新しい治療法開発に向けての礎とする。
4. IgG4関連疾患と発癌についての関連性について大規模な調査を行う。

結果と考察

(1) 各専門家による分科会を設立し、すでに完成している、自己免疫性膵炎、硬化性胆管炎、ミクリッツ病に加えて、腎臓疾患、眼科疾患の診断基準策定が行われた。また厚生労働省の医療費助成の拡大にむけて、その参考とすべく、包括重傷度分類策定の検討を開始した。
(2) ミクリッツ病、自己免疫性膵炎を中心に検体を収集し、遺伝子解析を開始した。その結果、PITX2, TRPS1, LOC72872遺伝子多型が有意の関連性を示していた。今後、ミクリッツ病と自己免疫性膵炎に共通した遺伝子、逆に一方のみに相関する遺伝子多型について、検討を行う。さらに、ステロイド治療の反応性を規定する遺伝子の同定を行う。
(3) 自己免疫性膵炎のステロイド治療の標準化に向けて、前向き治療研究を行っている。この際、先のGWAS遺伝子研究とあわせることによって、再発にかかわる遺伝子多型を同定して、再発の予知、予後予測が可能な遺伝子の同定を開始した。これらの結果によって推奨治療プロトコール確立をめざす。ステロイド治療については、治療を中断した場合、約半数が再発する。したがって中断することによって、どの程度再発がみられるのか、さらにそれを規定する因子は何か、についてデータが得られるものと期待される。
(4) IgG4関連疾患では、癌の合併が多いことが指摘されている。そこでIgG4関連疾患患者について、IgG4関連疾患診断時、その後に癌の合併がみられたかどうか、さらに癌の種類、癌治療後のIgG4関連疾患の経過、がん組織のIgG4陽性細胞の浸潤程度、などについて調査を開始した。個別研究においては、IgG4関連疾患がparaneoplastic syndromeである可能性が指摘され、その際、膵癌よりもむしろ胃癌、肺癌の合併が多いことが明らかとなった。以上の事実は、本疾患患者をフォロウする際には、癌の合併を常に考慮する必要性があることを強く示唆している
(5) オールジャパン体制で「各臓器の診断基準策定」「IgG4関連疾患の病名統一」さらに「IgG4関連疾患包括診断基準」を世界に先駆けて公表した。この成果は国際的にも反映され、本研究班が提唱した「IgG4関連疾患（IgG4-related disease）」が正式に採用されるとともに、本邦で確立された疾患概念が国際的に広く受け入れられた。

結論

1. IgG4関連眼科疾患、呼吸器疾患について臓器別診断基準を提案した。
2. IgG4関連疾患のGWAS解析を開始し、中間解析で、いくつかの遺伝子と有意の相関性が観察された。
3. ステロイド標準投与法の確立、中断による再発率、その危険因子同定の検討を行った。
4. IgG4関連疾患では癌の発症率が高く、特に肺癌、胃癌の合併が多いことが示された。