文献情報
文献番号
201231057A
報告書区分
総括
研究課題名
ベスレムミオパチーとその類縁疾患の診断と病態に関する研究
課題番号
H23-難治-一般-077
研究年度
平成24(2012)年度
研究代表者(所属機関)
西野 一三((独)国立精神・神経医療研究センター 神経研究所疾病研究第一部)
研究分担者(所属機関)
- 林 由起子((独)国立精神・神経医療研究センター 神経研究所疾病研究第一部 )
- 樋口 逸郎(鹿児島大学大学院 医歯学総合研究科)
- 米川 貴博((独)国立精神・神経医療研究センター 神経研究所疾病研究第一部 )
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究(難治性疾患克服研究)
研究開始年度
平成23(2011)年度
研究終了予定年度
平成24(2012)年度
研究費
10,000,000円
研究者交替、所属機関変更
-
研究報告書(概要版)
研究目的
VI型コラーゲンをコードするCOL6A1,COL6A2,COL6A3遺伝子の変異によって発症するベスレムミオパチー(BM)とウルリッヒ型先天性筋ジストロフィー(UCMD)の患者データベースの構築、両疾患の病態解明・治療法開発研究を促進するためのデータを得ることを目的とした。また、実験的治療としてヒトリコンビナントトロンボモジュリン(rTM)のVI型コラーゲン欠損線維芽細胞に対する効果を明らかにする。
研究方法
本研究班で自然歴の解析対象としたUCMD33例のうち、遺伝子変異未解析の12例について、COL6A1,COL6A2,COL6A3の全エクソン、隣接イントロンを直接シークエンス法で解析した。遺伝学的に確定した19例について、遺伝子型表現型相関を解析した。BM症例の長期経過の解析を行い、根本的な治療法開発とは別に患者の機能予後を改善する方法を探索した。関節拘縮や過伸展を伴うミオパチー2例について次世代シーケンサーシステムを用いて遺伝子変異探索を行った。rTMをVI型コラーゲン欠損線維芽細胞に添加し、接着能と生存率の改善を解析した。
結果と考察
骨格筋VI型コラーゲン完全欠損は、recessiveかつVI型コラーゲン蛋白を形成できない変異によって起こり、運動機能は最重症の経過をとる。筋線維鞘特異欠損例はtriple helical domainのdominant de novo変異で起こり、COL6A1,COL6A2,COL6A3の各triple helical domainとそこに生ずる変異の種類によって多様な表現型異質性をとる。COL6A1 c.850G>A(p.Gly284Arg)変異は筋線維鞘特異欠損を呈するが、完全欠損に近い重症の例から14歳まで歩行可能な比較的軽症の例まであり、同一の遺伝子変異であっても広い表現型異質性を示す。遺伝子変異型から骨格筋におけるVI型コラーゲン蛋白発現パターンは予測可能であるが、臨床像を予測することは容易ではない。triple helical domainのどのような部位がVI型コラーゲンのアッセンブリーにより影響を与えうるかを明らかにすることで、臨床像の予測につながる可能がある。BMでは、リハビリテーションやアキレス腱延長術などの整形外科的治療の有効性を明らかにした。関節拘縮や過伸展を伴うミオパチー2例は、次世代シークエンサーによってそれぞれCOL6A1、COL6A2のヘテロ接合性変異が明らかとなり、遺伝学的にUCMDと診断した。劣性遺伝を呈するBMや軽症のUCMDは見逃されている可能性が高いと思われ、次世代シークエンサーシステムを利用した再検討を行うことで、効率的に新たな症例を発掘できる。rTMはVI型コラーゲン欠損線維芽細胞の細胞接着能を改善した。
結論
骨格筋VI型コラーゲン異常型と遺伝子変異型の間には相関が認められる。完全欠損例は筋線維鞘特異欠損例より少なくとも運動機能について重症である。筋線維鞘特異欠損はtriple helical domainのdominant de novo変異で起こるが、COL6A1,COL6A2,COL6A3の各triple helical domainとそこに生ずる変異の種類によって多様な表現型異質性を示し、運動機能の予測は困難である。UCMDやBMの非定型例は見逃されている可能性が高いと考えられたが、次世代シークエンサーシステムを利用した患者の再検討は遺伝学的な診断効率を向上する。rTMはCOL6関連筋疾患の治療に応用できる可能性がある。
公開日・更新日
公開日
2013-05-22
更新日
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