ウイルス性肝炎における最新の治療法の標準化を目指す研究

文献情報

• 文献番号: 201227002A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: ウイルス性肝炎における最新の治療法の標準化を目指す研究
• 課題番号: H22-肝炎-一般-002
• 研究年度: 平成24(2012)年度
• 研究代表者(所属機関): 熊田 博光(国家公務員共済組合連合会虎の門病院 肝臓センター)

研究分担者(所属機関)

• 岡上　武(大阪府済生会吹田病院)
• 豊田　成司(北海道厚生連札幌厚生病院)
• 泉　並木(武蔵野赤十字病院)
• 田中　榮司(信州大学医学部消化器内科)
• 茶山　一彰(広島大学大学院先進医療開発科学学講座分子病態制御内科)
• 竹原　徹郎(大阪大学大学院医学系研究科消化器内科)
• 井戸　章雄(鹿児島大学大学院医歯総合研究科消化器疾患生活習慣病学)
• 森脇　久隆(岐阜大学大学院医学系研究科臓器病態学講座消化器病態分野)
• 向坂　彰太郎(福岡大学医学部第三内科)
• 四柳　宏(東京大学医学部付属病院感染症内科)
• 日浅　陽一(愛媛大学医学系研究科先端病態制御内科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 肝炎等克服緊急対策研究
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成24(2012)年度
• 研究費: 45,534,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

ウイルス性肝疾患における最新の治療法を基礎・臨床研究に基づいたガイドラインを作成しB型・C型肝炎の治癒率を向上させることにより日本における肝癌の発生を減少させることを目的とした。

研究方法

班員・班友の施設での基礎研究と臨床データを統一研究として集積しエビデンスデータを基に作成した。B型慢性肝炎は、HBs抗原の陰性化を目指した治療を考え作成した。C型慢性肝炎の治療では、Peg-IFN+Ribavirin+Telaprevir3剤併用療法の位置付けを明確にした。肝硬変に対しては、ウイルス排除を目指した治療治癒目的、発癌抑制・再発抑制なのか目的を明確にした。

結果と考察

B型慢性肝炎の35歳未満は、e抗原陽性の第一選択は、Peg-IFNα２ａ（48週）またはIFN長期投与(24～48週）、e抗原陰性症例もPeg-IFNα２ａ（48週）とした。35歳以上では、発癌抑制も考え核酸アナログ製剤を長期投与としEntecavirとした。Lamivudine及び Entecavir耐性株に対しては、Lamivudine+Adefovir併用療法を基本とするが、いずれの薬剤の耐性株が出現した場合は、Tenofovirも選択肢とした。B型肝硬変は、DNAが2.1Log 以上が持続する場合は、ALT値<31でも発癌抑制のために核酸アナログを投与する。Adefovir併用投与が長期化するとFanconi症候群を発症例が認められてきたことからAdefovir 10mgを連日から10mgを隔日投与とし減量することとした。C型慢性肝炎の治療法は、初回治療のガイドラインは、Genotype 1、高ウイルス量症例は、Peg-IFNα2b+Ribavirin+Telaprevir 24週間投与とした。三剤併用療法の至適量を年齢、Hb値から示し66歳以上の高齢者についてはTelaprevirを1500㎎とし、Ribavirinを200㎎減量して開始する。65歳以下であっても、Hb値などを考慮して開始する。開始時Hb値が、14.0以上は、Ｒibavirinは、通常用量, Telaprevir 2250mg　または1500mg　13.0-14.0未満は、女性のみＲibavirinを200mg, Telaprevir　1500mgとし、ともに減量する。12.0-13.0　未満は、男女ともに減量とし、Ｒibavirinを200mg, Telaprevir　1500mgとする。12.0未満については、三剤併用療法の安全性は保たれていない。あくまでも臨床試験からの推定量であって、年齢、体重、肝線維化の状態などを考慮して専門医が判断し決定する必要がある。また、Telaprevirは、強い貧血作用、皮膚症状、尿酸値とクレアチニン値の上昇があることから、これら重篤な副作用が発現した場合には三剤すべてを直ちに中止する。一方、三剤併用療法が困難と予測される鬱病・うつ状態などの副作用の出現が予測される症例に対してはIFNβ＋RBV併用療法を選択することとした。IL28Bの遺伝子rs8099917がTG,GGで、ISDRがwild(0-1)、Core　aa70がmutantの症例は、三剤併用療法でも治療効果が低くまた、前治療無効例は次世代治療を待つことも選択肢のひとつとした。再治療ガイドラインはGenotype 1は、IFN療法（Peg製剤、Ribavirinとの併用含む）再燃例への再投与は、三剤併用療法の24週間とした。Genotype 2は、PEG-IFNαまたはβ+ Ribavirinの36週間投与とした。 C型代償性肝硬変の治療法は治癒率を考慮して、PegIFNα＋Ribavirin併用療法を選択することが望ましくGenotype1かつ高ウイルス量例へのPegIFNα＋Ribavirin併用療法の投与期間を72週間投与とする。Genotype1かつ高ウイルス量症例以外で、投与前にうつ病・うつ状態やＨｂ値低下などの副作用の出現が予測される症例は、IFN療法（IFNβ：FeronあるいはIFNα：Sumiferon）療法を選択することが望ましい。

結論

B型慢性肝炎治療の基本指針は、HBV DNA量を持続的に抑制することをまず目指す。35歳未満、geno A, B、ALT値31IU/L以上の症例では、HBs抗原陰性化を目指すのが望ましい。一方、35歳以上geno C、ALT値30以下は、原則、肝発癌抑制を目指す治療法を選択する。C型慢性肝炎の治療法は、三剤併用療法の至適量を年齢、Hb値から示し、前治療無効例は次世代治療を待つことも選択肢のひとつとした。

公開日・更新日

• 公開日: 2013-04-17
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201227002B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: ウイルス性肝炎における最新の治療法の標準化を目指す研究
• 課題番号: H22-肝炎-一般-002
• 研究年度: 平成24(2012)年度
• 研究代表者(所属機関): 熊田 博光(国家公務員共済組合連合会虎の門病院 肝臓センター)

研究分担者(所属機関)

• 岡上　武(大阪府済生会吹田病院)
• 豊田　成司(北海道厚生連札幌厚生病院)
• 森脇　久隆(岐阜大学医学部医学系研究科消化器病態分野)
• 泉　並木(武蔵野赤十字病院)
• 田中　榮司(信州大学医学部消化器内科)
• 茶山　一彰(広島大学大学院先進医療開発科学講座分子病態制御内科学)
• 向坂　彰太郎(福岡大学医学部第三内科)
• 竹原　徹郎(大阪大学大学院医学系研究科消化器内科学)
• 井戸　章雄(鹿児島大学大学院医歯学総合研究科生活習慣病学)
• 四柳　宏(東京大学医学部付属病院感染症内科)
• 日浅　陽一(愛媛大学医学系研究科先端病態制御内科学)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 肝炎等克服緊急対策研究
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成24(2012)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

我が国のC型肝炎高齢化が著しく発癌例も認められることから高齢者でも治癒を目指した治療法を確立することにより発癌例を抑制する。B型肝炎も撲滅・治癒する時代とするためにHBs抗原を消失させるためにどのような症例が治癒できるのかを研究しウイルス性肝疾患における最新の治療法を基礎・臨床研究に基づいたガイドラインを作成した。

研究方法

この研究班は、世界へ発信できるウイルス性肝炎の撲滅を目指した治療法を確立するためにウイルス学・人の遺伝子学・臨床研究を行ない将来の予見を含めて現時点において最高の治療効果が得られるウイルス性肝炎治療のガイドラインを構築するために全国の班員・班友の他施設・多数例で3年間共同研究を行った。

結果と考察

C型肝炎：H22 年度は、Peg-IFNα+RBV48週施行例のHCV coreのaa70 変異とIL28B からみたSVR率を検討し、IL28B がTTではcore aa70 wildが65.0%、mutantが45.7%のSVRを得られることを報告した。
H23年度は、IL28B(TG/GG)、aa70 変異例のSVRは12.5%しか得られなかったことから、このような難治例がTelaprevirを含む3者併用療法に導入される状況を考慮し、IL28BTG/GGの場合は、coreの変異が大きく治療効果予測に関与することを解析した。また、Genotype 2の再治療効果は、初回Peg-IFNα+RBV24週で再燃例は、48週投与に延長すれば100%のSVRを得られた。しかし、初回24週でNVR例は、48週でもSVRが得られたのは33%のみでGenotype 2の難治例の現行法の治療効果を解析しことにより3者併用療法への試みが必要と思われた。H24年度は、市販後の3者併用療法の治療効果は、65才以下の1b,高ウイルス量 初回治療で75％、再燃例では88％、前治療無効例では34％であった。副作用・脱落の軽減を考えTVR投与量を通常の2250mg群:Aと1500mg群:Bのcohort studyを施行しSVR12/貧血の出現頻度は、A群40%/30%、B群50%/20%でありクレアチニンの上昇もB群は低率であったことから日本人の女性及び高齢者は、TVR1500mgでも治癒することを報告した。また、Genotype 2の3者併用療法の治験も現在進行させている。B型肝炎：H22年度は、drug freeを目指したIFN sequential療法を検討し、短期的にALTは、 40IU/L 以下に維持されていた。H23年度は、HBV genotype A の慢性肝炎の治療法としてIFN治療が有効と考え開始時HBe抗原陽性例で24週以内と以上のIFN投与期間別の長期的著効率は、24週以内は37%、24週以上は72%と効果が高かった。非代償性肝硬変への核酸アナログ製剤投与は、Child-Pughスコアが、3点以上の改善がみられ長期投与例は、HBV　DNAも低下しており有効であった。H24年は、retrospective studyでIFN投与例にHBs抗原消失例が多いことを報告し核酸アナログでも、breakthrough Hepattitsの少ないEntecavirの長期予後では明らかにpropensity scoreによる解析で核酸アナログ非投与例に比べ発癌が抑制されていた。また、核酸アナログ投与例のHBs抗原消失に寄与する因子をみてみると、HBV GenotypeがA、ALT50IU/L以上の時に投与されていること、過去にInterferon治療歴がある、この3点がHBs抗原に寄与することを明らかにした。

結論

毎年新しいガイドラインを作成し現在可能な治療と近未来的に必要な治療を明確化にし、厚生労働省肝炎戦略会議などの行政の結果と合間って成果を公表しより治療法の効率化に貢献する。
今後C型肝炎への経口薬治療が主体となる時代に備え、現次点で治療すべき群と、次世代の薬剤投与群とが明らかになる。新規治療法は、効果も高いこともさることながら副作用の対処法についても十分公表し最少の副作用、最大の効果を実践することとなる。こうしたガイドラインにより、近未来を見据えた医師側及び患者側の治療の時期を判断するのに貢献が可能となった。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-03
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201227002C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: ガイドラインを基にB型、C型肝炎の治療が進められ、医療格差の是正、医療経済への効率的還元がなされるものと考えられる。ウイルス肝炎研究財団のホームページへも掲載した。厚生労働省監修の啓蒙活動を行い肝臓専門医のみならず一般医へも普及させ市民公開講座を開催し患者さんへも肝炎治療の啓蒙活動を積極的に行うとともに日本肝臓学会と連携し肝炎治療ガイドラインも作成した。今後これらのガイドラインを基にB型、C型肝炎の治療が進められ、医療格差の是正、医療経済への効率的還元がなされるものと考えられる。
• 臨床的観点からの成果: ウイルス性肝炎における最新の治療法の標準化を目指す研究班は、慢性肝炎から肝硬変まで一連のガイドラインを作成し、将来的に我が国の発癌例が減少することを目的とした研究班。今年度からは、全国で三剤併用療法が開始されC型慢性肝炎の治療効果が高率となり、肝発癌抑制効果に繋がるものと思われた。このガイドラインを基に日本肝臓学会とともに今後もウイルス性肝炎ガイドラインの啓蒙にも務めていきたいと思っている。
• ガイドライン等の開発: 厚生労働省肝炎対策推進協議会、2012年3月2日、同年7月2日、同年9月4日、同年11月27日の合計4回; 東京都ウイルス肝炎対策協議会、2012年9月3日
• その他行政的観点からの成果: 厚生労働省肝炎対策推進協議会、東京都ウイルス肝炎対策協議会、日本肝臓学会ガイドライン作成会議
• その他のインパクト: 肝炎等克服対策研究事業 公開報告会：2013年3月3日、新規薬剤の登場でC型肝炎治療に新展開：メデイカル トリビューン新聞2012年1月、肝炎新薬、重要な「さじ加減」:朝日新聞2012年5月29日、; 高齢化を考慮した治療介入が必要:メデイカル トリビューン新聞2012年3月22日、C型肝炎治療の新展開:医学界新聞2012年7月2日、サンデー・ジャンクション：TBSテレビ2012年10月28日、早期発見！名医がチェックこれって病気ですか？：テレビ東京2012年12月23日

発表件数

• 原著論文（和文）: 22件
• 原著論文（英文等）: 347件
• その他論文(和文): 39件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 0件
• 学会発表(国際学会等): 0件
• その他成果(特許の出願): 0件
• その他成果(特許の取得): 1件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

特許

• 特許の名称: C型肝炎に対するインターフェロン・リバビリン併用療法の有効性の判定方法
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 4794944 ; 発明者名: 芥田憲夫 ; 権利者名: 芥田憲夫、熊田博光 ; 出願年月日: 20110104

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Kumada H, Toyota J,Okanoue T,et al; Telaprevir with peginterferon and ribavirin for treatment-naive patients chronically infected with HCV of genotype 1 in Japan; J Hepatol , 56 , 78-84 (2012)
• 原著論文2: Akuta N, Suzuki F, Hirakawa M,et al ; Amino acid substitution in HCV core region and genetic variation near the IL28B gene affect viral dynamics during telaprevir, peginterferon and ribavirin treatment; Intervirology , 55 , 417-425 (2012)
• 原著論文3: Chayama K, Takahashi S, Toyota J,et al; Dual Therapy with the Nonstructural Protein 5A Inhibitor, Daclatasvir, and the Nonstructural Protein 3 Protease Inhibitor, Asunaprevir, in Hepatitis C Virus Genotype 1b-Infected Null Responders ; Hepatology , 55 , 742-748 (2012)
• 原著論文4: Akuta N. Suzuki F, Seko Y, et al; Complicated Relationships of Amino Acid Substitution in Hepatitis C Virus Core Region and IL28B Genotype Influencing Hepatocarcinogenesis; Hepatology , 56 , 2134-2141 (2012)
• 原著論文5: Suzuki F, Sezaki H,Akuta N,et al; Prevalence of hepatitis C virus variants resistant to NS3 protease inhibitors or the NS5A inhibitor (BMS-790052) in hepatitis patients with genotype 1b; J ClinVirol , 54 , 352-354 (2012)
• 原著論文6: Ono A, Suzuki F, Kawamura Y,et al; Long-term continuous entecavir therapy in nucleos(t)ide-naive chronic hepatitis B patients; J Hepatol , 57 , 508-514 (2012)
• 原著論文7: Karino Y, Toyota J,Ikeda K, et al; Characterization of virologic escape in hepatitis C virus genotype 1b patients treated with the direct-acting antivirals daclatasvir and asunaprevir; J Hepatol (2013); 2012.11.012
• 原著論文8: Suzuki Y, Ikeda K, Suzuki F, et al; Dual Oral Therapy with Daclatasvir and Asunaprevir for Patients with HCV Genotype 1b Infection and Limited Treatment Options; J Hepatol (2013); 2012.09.037
• 原著論文9: Hosaka T, Suzuki F,Kobayashi M, et al; Long-term entecavir treatment reduces hepatocellular carcinoma incidence in patients with hepatitis B virus infection; Hepatology (2013); 10.1002
• 原著論文10: Arase Y, Kobayashi M, Suzuki F,et al; Effect of type 2 diabetes on risk for malignancies included hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis C; Hepatology (2013); 10.1002/26087
• 原著論文11: 朝比奈靖浩、泉並木、 桶谷眞、他; C型肝炎治療ガイドライン（第1版） 日本肝臓学会肝炎診療 ガイドライン作成委員会 ; 肝臓 , 53 (6) , 355-395 (2012)
• 原著論文12: Suzuki F, Suzuki Y, Akuta N,et al; Infliemce of ITPA polymorphisms on decreases of hemoglobin during treatment with pegylated interferon, ribavirin, and telaprevir.; Hepatology , 53 (2) , 415-421 (2011)
• 原著論文13: C Nelson H, Kobayashi M, Akuta N,et al; HCV substitutions and IL28B polymorphisms on outcome of peg-interferon plus ribavirin combination therapy.; Gut , 60 , 261-267 (2011)
• 原著論文14: Kawaoka T, C Nelson H, Ohishi W,et al; Predictive value of the IL28B polymorphism on the effect of interferon therapy in chronic hepatitis C patients with genotypes 2a and 2b.; J Hepatol , 54 , 408-414 (2011)
• 原著論文15: Chayama K, C Nelson H, Abe H,et al; IL28B but not ITPA polymorphism is predictive of responce to pegylated interferon, ribavirin, and telaprevir triple therapy in patients with genotype 1 hepatitis C.; J Infect Dis , 204 , 84-93 (2011)
• 原著論文16: Miki D, Ochi H, C Nelson H,et al; Variation in the DEPDC5 locus is associated with progression to hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis C virus carriers.; Nat Genet , 43 (8) , 797-800 (2011)
• 原著論文17: Akuta N, Suzuki F, Hirakawa M,et al; Amino acid substitutions in hepatitis C virus core region predict hepatocarcinogenesis following eradication of HCV RNA by antiviral therapy.; J Med Virol , 83 (6) , 1016-1022 (2011)
• 原著論文18: Kumada H, Okanoue T, Onji M, et al; Guidelines for the treatment of cronic hepatitis and cirrhosis induced by hepatitis B virus infection for the fiscal year 2008 in Japan; Hepatol Res , 40 (1) , 1-7 (2010)
• 原著論文19: Kumada H, Okanoue T, Onji, et al; Guidelines for the treatment of cronic hepatitis and cirrhosis induced by hepatitis C virus infection for the fiscal year 2008 in Japan.; Hepatol Res , 40 (1) , 8-13 (2010)
• 原著論文20: Suzuki F, Suzuki Y, Akuta N, et al; Sustaine dvirological response in a patient with chronic hepatitis C treated by monotherapy with the NS 3-4A protease inhibitor telaprevir.; J Cln Virol , 47 (1) , 76-78 (2010)

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-03
• 更新日: 2018-03-20

収支報告書

• 文献番号: 201227002Z