ＨＩＶ感染症に合併するリンパ腫発症危険因子の探索と治療法確立に向けた全国規模多施設共同研究の展開

文献情報

• 文献番号: 201226002A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: ＨＩＶ感染症に合併するリンパ腫発症危険因子の探索と治療法確立に向けた全国規模多施設共同研究の展開
• 課題番号: H22-エイズ-一般-002
• 研究年度: 平成24(2012)年度
• 研究代表者(所属機関): 岡田 誠治(熊本大学 エイズ学研究センター)

研究分担者(所属機関)

• 渡邉　俊樹(東京大学大学院　新領域創成科学研究科)
• 味澤　篤(東京都立駒込病院　感染症科)
• 永井　宏和(国立病院機構名古屋医療センター　血液腫瘍研究部)
• 藤原　成悦(国立成育医療研究センター研究所　母児感染研究部 )
• 照井　康仁(癌研究会癌研有明病院　血液腫瘍科)
• 片野　晴隆(国立感染症研究所　感染病理部)
• 田沼　順子(国立国際医療研究センター　エイズ治療研究開発センター)
• 萩原　將太郎(国立国際医療研究センター　血液内科)
• 上平　朝子(国立病院機構大阪医療センター　感染症内科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 エイズ対策研究
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成24(2012)年度
• 研究費: 22,610,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

cART導入後エイズが慢性疾患化した現在、エイズ関連悪性リンパ腫はエイズ患者の長期予後を規定する最重要因子のひとつとなった。エイズリンパ腫は難治性・再発性であり、標準的な治療法は確立していない。エイズリンパ腫発症予防と治療抵抗性エイズリンパ腫に対する有効な新規治療法の開発は、エイズ対策として厚生労働行政上急務である。本研究では、エイズと悪性リンパ腫治療の最前線に立つ臨床医と基礎研究者が有機的に提携し、多施設共同臨床研究による日本人に最適化されたエイズリンパ腫治療プログラムの確立と病因解明を軸に多面的に治療戦略を展開する。

研究方法

柱１　日本人悪性リンパ腫治療最適化に関する研究
エイズリンパ腫は予後不良であり、海外で開発されたエイズリンパ腫治療プロトコールは、必ずしも日本人に適したものではない。そこで、エイズ関連悪性リンパ腫の日本人に最適化された標準的治療法の確立を目指し、エイズリンパ腫に対する全国規模多施設共同研究を展開する。「エイズ関連非ホジキンリンパ腫治療の手引き」を改定し、エイズリンパ腫に対する認識の普及に努める。
柱２　エイズリンパ腫発症危険因子の探索と新規治療薬の開発
日本人エイズリンパ腫の病理診断の標準化、臨床病理学的・分子生物学的解析、予後因子の解明により、リンパ腫発生の分子機構解明と臨床へのフィードバックを試みる。エイズリンパ腫発症・治療マウスモデルを用いて、発症機序の解明と発症予防法開発の糸口をつかむ。

結果と考察

１）エイズリンパ腫多施設共同臨床試験：治療抵抗性リンパ腫の全国規模多施設共同臨床試験を行った。最近、エイズ関連DLBCL症例数が急速に減っていることから、エイズ関連び慢性大細胞性リンパ腫(DLBCL)に関しては後方視的調査を行う事とした。最近増加しているバーキットリンパ腫の臨床試験を開始した。
２）エイズ関連血液悪性腫瘍の現状把握：本邦におけるエイズに合併する血液悪性腫瘍についての全国調査を行った結果、白血病とホジキン病の合併が多いことが判明し、その解析結果を英文誌に公表した。
３）エイズリンパ腫標準的治療法の普及：「エイズリンパ腫治療の手引き」を改訂し公表した。専門誌への総説公表やセミナーなどで、その知識の普及に努めた。
４）病理診断：エイズリンパ種は多彩な炎症を伴い非定型な病理像を示すことから病理診断が極めて困難な場合が多い。そこで、エイズリンパ腫診断のためのフローチャートを作成し、本邦におけるエイズリンパ腫の病理学的特徴について解析した。また、エイズリンパ腫病理診断コンサルテーションを継続的に行っている。
５）病因・病態解析：エイズリンパ腫の病型分類と治療標的探索に資するためにエイズリンパ腫組織のmiRNA解析を行った。その結果、エイズリンパ腫においては症例間でEBV miRNAの発現にばらつきがあり、ウイルスmiRNAの発現が宿主の免疫によって制御されている可能性が示唆された。また、エイズリンパ腫細胞ではmiR-200ファミリーはエピジェネティックな異常によって転写が抑制されていることが判明した。
６）エイズリンパ腫マウスモデル：ヒト化マウスにEBVを感染させることで、エイズリンパ腫マウスモデルを樹立した。また、リンパ腫細胞株を移植したマウスモデルを用いてNF-kappaB阻害剤やγδT細胞の有効性を示した。
７）新規原発性滲出性リンパ腫細胞株の樹立：日本人HIV-1感染者に生じた原発性滲出性リンパ腫(PEL)より、新規細胞株GTOを樹立した。

結論

本邦におけるエイズリンパ腫の克服に向けて、長期的視野に立って基礎から臨床における多面的な治療戦略を展開した。

公開日・更新日

• 公開日: 2014-05-26
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201226002B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: ＨＩＶ感染症に合併するリンパ腫発症危険因子の探索と治療法確立に向けた全国規模多施設共同研究の展開
• 課題番号: H22-エイズ-一般-002
• 研究年度: 平成24(2012)年度
• 研究代表者(所属機関): 岡田 誠治(熊本大学 エイズ学研究センター)

研究分担者(所属機関)

• 渡邉　俊樹(東京大学大学院　新領域創成科学研究科)
• 藤原　成悦(国立成育医療研究センター研究所　母児感染研究部)
• 味澤　篤(東京都立駒込病院　感染症科)
• 照井　康仁(癌研究会癌研有明病院　血液腫瘍科)
• 永井　宏和(国立病院機構名古屋医療センター　血液腫瘍研究部)
• 片野　晴隆(国立感染症研究所　感染病理部診断病理室)
• 田沼　順子(国立国際医療研究センター　エイズ治療研究開発センター)
• 萩原　將太郎(国立国際医療研究センター　血液内科)
• 上平　朝子(国立病院機構大阪医療センター　感染症内科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 エイズ対策研究
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成24(2012)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

HAART導入後エイズが慢性疾患化した現在、エイズリンパ腫はエイズ患者の長期予後を規定する最重要因子のひとつとなった。エイズリンパ腫は難治性・再発性であり、未だ標準的な治療法は確立していない。本研究では、エイズと悪性リンパ腫治療の最前線に立つエイズ治療専門医・血液腫瘍専門医と基礎研究者が有機的に提携し、日本人に最適化されたエイズリンパ腫の診断・治療法の確立と新規治療薬の開発を軸に多面的治療戦略研究を展開した。

研究方法

相互に深く関連する2本の柱を軸に研究を展開した。
柱１　日本人悪性リンパ腫治療最適化に関する研究：本邦におけるエイズリンパ腫の発生状況と治療状況を把握し、日本人に最適化された標準的治療プロトコールを策定し、その普及を図る。標準的プロトコールを作成して、多施設共同臨床試験を行う。
柱２　エイズリンパ腫発症危険因子の探索と新規治療薬の開発：日本人エイズリンパ腫の病理診断の標準化、臨床病理学的・分子生物学的解析、予後因子の解明により、リンパ腫発生の分子機構解明と臨床へのフィードバックを試みる。また、ヒト化マウス等を用いてエイズリンパ腫発症・治療モデルを樹立し、その病態解析から新規治療法の開発に資する。

結果と考察

１）エイズリンパ腫多施設共同臨床試験：び慢性大細胞性リンパ腫(DLBCL)、バーキットリンパ腫、治療抵抗性リンパ腫の全国規模多施設共同臨床試験を行った。最近、エイズ関連DLBCL症例数が急速に減っていることから、エイズ関連DLBCLに関しては後方視的調査を行う事とした。
２）エイズ関連血液悪性腫瘍の現状把握：本邦におけるエイズ関連原発性脳リンパ腫の現状についての調査結果を国際誌に公表した(Eur J Haematol,2010)。2002-2008年に発症した23症例中、3年生存率は64%であった。治療にはHAARTと全脳放射線照射が有効であり、白質脳症の合併は長期生存例の21%に合併するのみであった。本邦においては、諸外国よりエイズ関連原発性脳リンパ腫の予後が良好であることが示唆された。また、エイズに合併する血液悪性腫瘍についての全国調査を行った結果、白血病とホジキン病の合併が多いことが判明し、その解析結果を英文誌に公表した。
３）エイズリンパ腫標準的治療法の普及：「エイズリンパ腫治療の手引き」改定を行った。専門誌への総説公表やセミナーなどで、その知識の普及に努めた。
４）病理診断：エイズリンパ種は多彩な炎症を伴い非定型な病理像を示すことから病理診断が極めて困難な場合が多い。そこで、エイズリンパ腫診断のためのフローチャートを作成し、本邦におけるエイズリンパ腫の病理学的特徴について解析した。また、エイズリンパ腫病理診断コンサルテーションを継続的に行っている。
５）病因・病態解析：エイズリンパ腫の病型分類と治療標的探索に資するためにエイズリンパ腫組織のmiRNA解析を行った。その結果、エイズリンパ腫においては症例間でEBV miRNAの発現にばらつきがあり、ウイルスmiRNAの発現が宿主の免疫によって制御されている可能性が示唆された。また、エイズリンパ腫細胞ではmiR-200ファミリーはエピジェネティックな異常によって転写が抑制されていることが判明した。
６）エイズリンパ腫マウスモデル：ヒト化マウスにEBVを感染させることで、エイズリンパ腫マウスモデルを樹立した。また、リンパ腫細胞株を移植したマウスモデルを作成し、エイズリンパ腫治療モデルを樹立した。
５）新規原発性滲出性リンパ腫細胞株の樹立：日本人HIV-1感染者に生じた原発性滲出性リンパ腫(PEL)より、新規細胞株GTOを樹立した。
　本邦におけるエイズリンパ種の実態調査、標準的病理診断の確立、多施設共同臨床試験、治療の手引きの策定等、エイズリンパ腫の克服に向けて重要な一連の研究を行った。また、病因病態解析、エイズリンパ腫発症・治療マウスモデルの作成、新規細胞株樹立など、将来的に有用と思われる基礎研究の進展が認められた。

結論

　エイズリンパ腫の克服に向けて、長期的視野に立って基礎から臨床における多面的な治療戦略を展開した。HIV-1感染者の長期予後の改善には、今後も長期的展望に基づいたエイズリンパ腫の治療戦略を展開し、エイズリンパ腫の抑え込みを図ることが必要である。

公開日・更新日

• 公開日: 2014-05-26
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201226002C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 本邦におけるエイズ関連血液腫瘍の特徴を明らかにし、英文誌に公表した(AIDS 2013, Int J Hematol 2012)。エイズリンパ腫治療マウスモデルとEBVによる発症マウスモデルと樹立し、病態解析を行なった。また、日本人エイズ患者より新規原発性体腔性リンパ腫細胞株を樹立した。これらの研究成果は、今後エイズリンパ腫の新規治療法開発において有用なツールとなることが期待される。
• 臨床的観点からの成果: 本邦におけるエイズ関連血液腫瘍の実態調査を行い、その結果を英文誌に公表した(AIDS 2013, Int J Hematol2012)。また、エイズリンパ腫の病理診断のためのフローチャートを作成し、本邦におけるエイズリンパ腫207例を再解析し、その有用性を示した。また、エイズリンパ腫病理診断コンサルテーションを継続的に行っている。日本人に最適化された治療法を確立するために、「エイズリンパ腫治療の手引き」の改訂を行い、エイズリンパ腫多施設共同臨床試験を継続している。
• ガイドライン等の開発: 「エイズリンパ腫治療の手引き」の改訂を行い、日本エイズ学会誌に掲載し、公表した。
• その他行政的観点からの成果: 該当なし
• その他のインパクト: ハイブリッドりポソームが原発性体腔性リンパ腫に有効であることをマウスモデルを用いて証明した研究成果が、平成22年4月29日熊本日日新聞に取り上げられた。

発表件数

• 原著論文（和文）: 6件
• 原著論文（英文等）: 95件
• その他論文(和文): 81件
• その他論文(英文等): 1件
• 学会発表(国内学会): 165件
• 学会発表(国際学会等): 41件
• その他成果(特許の出願): 4件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

特許

• 特許の名称: 生体イメージングに最適化された高度免疫不全マウス
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 特願2010-118452 ; 発明者名: 岡田誠治 ; 権利者名: 熊本大学 ; 出願年月日: 20100524 ; 国内外の別: 国内

• 特許の名称: ヒト化マウス
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: PCT/JP2012/058790 ; 発明者名: 山村研一、荒木喜美、岡田誠治、下野明彦 ; 権利者名: 熊本大学、（株）トランスジェニック ; 出願年月日: 20120324 ; 国内外の別: 国外

• 特許の名称: 蛋白質－化学療法剤複合体及びその製造方法、並びに医薬
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 特願2012-147492 ; 発明者名: 桑島邦博、中村敬、真壁幸樹、岡田誠治 ; 権利者名: 熊本大学、自然科学研究機構 ; 出願年月日: 20120629 ; 国内外の別: 国内

• 特許の名称: 抗ウイルス剤
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 特願2012-181663 ; 発明者名: 岡田誠治、木村晋也 ; 権利者名: 熊本大学、佐賀大学 ; 出願年月日: 20120820 ; 国内外の別: 国内

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: 味澤篤，永井宏和，小田原隆，他; HIV 関連悪性リンパ腫 治療の手引きVer 2.0; 日本エイズ学会誌 , 15 (1) , 46-57 (2013)
• 原著論文2: 大田泰徳、比島恒和、望月眞、他; エイズ関連リンパ腫の病理診断; 臨床と病理 , 30 (2) , 195-203 (2012)
• 原著論文3: Hagiwara S, Yotsumoto M, Odawara T, et al.; Non-AIDS-defining hematological malignancies in HIV-infected patients: an epidemiological study in Japan.; AIDS , 27 (2) , 279-283 (2013); doi: 10.1097/QAD.0b013e32835a5a7a.
• 原著論文4: Yotsumoto M, Hagiwara S, Ajisawa A,et al.; Clinical characteristics of human immunodeficiency virus-associated Hodgkin lymphoma patients in Japan.; International Journal of Hematology , 96 (2) , 247-253 (2012); doi: 10.1007/s12185-012-1127-5.
• 原著論文5: Nagai H, Odawara T, Ajisawa A, et al.; Whole brain radiation alone produces favourable outcomes for AIDS-related primary central nervous system lymphoma in the HAART era.; European Journal of Hematology , 84 (6) , 499-505 (2010); doi: 10.1111/j.1600-0609.2010.01424.x.
• 原著論文6: Goto H, Matsuda K, Srikoon P,wt al.; Potent antitumor activity of zoledronic acid-induced Vγ9Vδ2 T cells against primary effusion lymphoma.; Cancer Letters , 331 (2) , 174-182 (2013); doi: 10.1016/j.canlet.2012.12.021.
• 原著論文7: Michai M, Goto H, Hattori S, et al.; Soluble CD30: a possible serum tumor marker for primary effusion lymphoma.; Asian Pacific Journal of Cancer Prevention , 13 (10) , 4939-4941 (2012)
• 原著論文8: Goto H, Kariya R, Shimamoto M,et al.; Antitumor effect of berberine against primary effusion lymphoma via inhibition of NF-κB pathway.; Cancer Science , 103 (4) , 775-781 (2012); doi: 10.1111/j.1349-7006.2012.02212.x.
• 原著論文9: Matsuno T, Kariya R, Yano S, et al.; Diethyldithiocarbamate induces apoptosis in HHV-8-infected primary effusion lymphoma cells via inhibition of the NF-κB pathway.; International journal of Oncology , 40 (4) , 1071-1078 (2012); doi: 10.3892/ijo.2011.1313.
• 原著論文10: Goto H, Kojima Y, Nakgai H, et al.; Establishment of a CD4-positive cell line from an AIDS-related primary effusion lymphoma.; International Journal of Hematology , 97 (5) , 624-633 (2013); doi: 10.1007/s12185-013-1339-3.
• 原著論文11: Yamagishi M, Nakano K, Miyake A,et al.; Polycomb-mediated loss of miR-31 activates NIK-dependent NF-κB pathway in adult T cell leukemia and other cancers.; Cancer Cells , 21 (1) , 121-135 (2012); doi: 10.1016/j.ccr.2011.12.015.
• 原著論文12: Kobayashi-Ishihara M, Yamagishi M, Hara T, et al.; HIV-1-encoded antisense RNA suppresses viral replication for a prolonged period.; Retrovirology , 8 (9) , 38- (2012); doi: 10.1186/1742-4690-9-38.
• 原著論文13: Fukumoto H, Sato Y, Hasegawa H, et al.; Frequent detection of Merkel cell polyomavirus DNA in sera of HIV-1-positive patients. ; Virology Journal , 10 , 84- (2013); doi: 10.1186/1743-422X-10-84.
• 原著論文14: Fukumoto H, Kanno T, Hasegawa H, et al.; Pathology of Kaposi's Sarcoma-Associated Herpesvirus Infection.; Frontiers in Virology , 2011 (2) , 175- (2011); doi: 10.3389/fmicb.2011.00175
• 原著論文15: Hagiwara K, Ito H, Murate T, et al.; PROX1 overexpression inhibits protein kinase C beta II transcription through promoter DNA methylation.; GENES, CHROMOSOMES & CANCER , 51 (11) , 1024-1036 (2012); doi: 10.1002/gcc.21985.
• 原著論文16: Fujiwara S, Matsuda G, Imadome K.; Humanized mouse models of Epstein-Barr virus infection and associated Diseases. ; Pathogens , 2 , 153-176 (2013); doi:10.3390/pathogens2010153
• 原著論文17: Minamimoto R, Tanuma J, Morooka M, et al.; Interim FDG-PET/CT as a predictor of prognosis for HIV-related malignant lymphoma: Preliminary study. ; Journal of Solid Tumors , 3 (2) , 1-9 (2013); doi:10.5430/jst.v3n2p1
• 原著論文18: Kuwana Y, Takei M, Yajima M, et al.; Epstein-Barr Virus Induces Erosive Arthritis in Humanized Mice.; PLoS ONE , 6 (10) , e26630- (2011); doi:10.1371/journal.pone.0026630
• 原著論文19: Imadome K, Yajima M, Arai A,et al.; Novel Mouse Xenograft Models Reveal a Critical Role of CD4+ T Cells in the Proliferation of EBV-Infected T and NK Cells. ; PLoS Pathogens , 7 (10) , e1002326- (2011); doi:10.1371/journal.ppat.1002326
• 原著論文20: Ono A, Hattori S, Kariya R, et al.; Comparative study of human hematopoietic cell engraftment into BALB/c and C57BL/6 strain of rag-2/jak3 double-deficient mice.; Journal of Biomedicine and Biotechnology , 2011 , 539748- (2011); doi: 10.1155/2011/539748

公開日・更新日

• 公開日: 2014-05-22
• 更新日: 2016-10-03

収支報告書

• 文献番号: 201226002Z