肥満残存高血圧合併睡眠時無呼吸患者に対する防風通聖散及び大柴胡湯の治療効果の比較と病態生理の解明

文献情報

• 文献番号: 201222016A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 肥満残存高血圧合併睡眠時無呼吸患者に対する防風通聖散及び大柴胡湯の治療効果の比較と病態生理の解明
• 課題番号: H22-循環器等（生習）-一般-008
• 研究年度: 平成24(2012)年度
• 研究代表者(所属機関): 陳 和夫(京都大学 大学院医学研究科呼吸器管理睡眠制御学講座)

研究分担者(所属機関)

• 櫻井　滋(岩手医科大学医学部睡眠医療学科)
• 赤柴　恒人(日本大学医学部睡眠学・呼吸器内科分野)
• 佐藤　誠(筑波大学大学院人間総合科学研究科睡眠医学講座)
• 井上　雄一(公益財団法人神経研究所附属睡眠学センター)
• 木村　弘(奈良県立医科大学内科学第二講座)
• 巽　浩一郎(千葉大学大学院医学研究院呼吸器内科学)
• 榊原　博樹(藤田保健衛生大学医学部呼吸器内科学１)
• 塩見　利明(愛知医科大学医学部睡眠科)
• 宮崎　総一郎(滋賀医科大学睡眠学講座)
• 赤水　尚史(和歌山県立医科大学内科学第一講座)
• 上嶋　健治(京都大学大学院医学研究科EBM研究センター)
• 別所　和久(京都大学大学院医学研究科感覚運動系外科学講座口腔外科学)
• 吉田　和也(国立病院機構京都医療センター歯科口腔外科)
• 星野　勇馬(京都大学医学部附属病院呼吸器内科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 循環器疾患・糖尿病等生活習慣病対策総合研究
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成24(2012)年度
• 研究費: 7,200,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

治療対象の閉塞型睡眠時無呼吸(obstructive sleep apnea: OSA)は、現状では成人男子の約20%、女性の10%に達しようとしている。OSA患者の約7割以上は肥満を呈している。また、高血圧や糖尿患者においては治療対象OSAの頻度はさらに増す。OSAの標準的な治療は持続気道陽圧(continuous positive airway pressure：CPAP)であるが、対象治療法であり、根本治療法ではない。健康保険下でCPAP使用患者は20万人を超え、この数年、毎年3万人以上増加している。肥満が原因のOSA患者にとっては肥満解消が原因治療にもなるので、有効な減量薬物の出現が待たれる。健康保険下で使用されている漢方製剤の一部には肥満患者の減量が効用となっている薬剤が存在する。また、本薬剤の一部は抗肥満薬として市販されている。漢方製剤は本邦において健康保険下で広く使用されているが、その効用を科学的根拠で示す資料は少ない。本研究の目的は、既存治療(栄養運動療法にCPAPまたは口腔内装置治療)後の肥満OSA患者に健康保険下で使用されている漢方製剤が減量薬及び降圧薬として有効であるか否かを検証することである。

研究方法

既存治療(栄養運動療法にCPAPまたは口腔内装置治療)が6カ月以上行われている肥満残存(高血圧合併)、治療対象OSA患者に、肥満・高血圧の改善を目指して、肥満・高血圧に薬効を持つ防風通聖散、大柴胡湯の2剤を使用するrandomized control trail(RCT)法にて臨床研究を行う。また、無投薬群との比較も行う。主任および各分担研究施設において、本研究課題に関連して各個研究も行っている。

結果と考察

持続気道陽圧(continuous positive airway pressure:CPAP)治療128症例のうち63例が大柴胡湯群に65例が防風通聖散群に割り付けされた。そのうち大柴胡湯群54例・防風通聖散群52例が半年間の内服期間を終了し解析対象となった。半年間の服薬内服後において、大柴胡湯群ではBMIに変化がなかった(内服前:33.5±7.6kg/m2, 6か月後: 33.6±7.5 kg/m2, p=0.70)のに対し防風通聖散群では有意な減少(内服前:33.6±5.8kg/m2, 6か月後: 32.8±7.5 kg/m2, p<0.01)が見られた。半年間の変化を2群間で比較すると、防風通聖散群の方でBMIが有意に減少していた(p=0.01)。家庭血圧の変化については、起床時拡張期血圧で大柴胡湯群において有意な低下が見られたが、両薬剤の差について有意差は認めなかった。両群106症例中83例(大柴胡湯群　41例　防風通聖散群　42例)で患者の同意を得て、半年間の内服前後にて腹部CTで内臓脂肪量の変化が評価された。内臓脂肪量は防風通聖散群で半年間の経過で有意な減少が見られ(内服前:209.3±76.0 cm2, 6か月後:192.0±80.4 cm2, p=0.02)、大柴胡湯群(内服前:193.6±102.0 cm2, 6か月後:198.0±102.3 cm2, p=0.38)と比較しても有意な差を認めた(p=0.02)。口腔内装置症例には20例が登録され19例が半年間の内服期間を終了した。防風通聖散の半年間の内服においてBMIは28.5±3.0 kg/m2 から 27.7±3.0 kg/m2へと有意に減少していた。(p<0.01)。各個研究からは、大都市の平均年齢44歳の男性サラリーマンの約300名のコホート資料で、血清中性脂肪値には睡眠呼吸障害指数が、総コレステロール値には睡眠時間が有意に関与することを明らかにした (Chest 2013; 143:720-728)。

結論

OSA治療中の高血圧・肥満が残存する患者において、防風通聖散は半年間の内服において有意な減量効果をもたらし効果的な抗肥満薬となる可能性が示された。本研究により、健康保険下で使用され、漢方製剤中最も多く使用されている漢方製剤の一つである防風通聖散に軽度ながらも有意な減量効果と内臓脂肪減少効果があることが、科学的に示された。また、各個研究からは血清中性脂肪値には睡眠呼吸障害指数が、総コレステロール値には睡眠時間が有意に関与していることが明らかになるとともに、睡眠時無呼吸の多方面からの研究の必要性が示唆された。

公開日・更新日

• 公開日: 2013-05-28
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201222016B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 肥満残存高血圧合併睡眠時無呼吸患者に対する防風通聖散及び大柴胡湯の治療効果の比較と病態生理の解明
• 課題番号: H22-循環器等（生習）-一般-008
• 研究年度: 平成24(2012)年度
• 研究代表者(所属機関): 陳 和夫(京都大学 大学院医学研究科呼吸器管理睡眠制御学講座)

研究分担者(所属機関)

• 櫻井　滋(岩手医科大学医学部睡眠医療学科)
• 赤柴　恒人(日本大学医学部睡眠学・呼吸器内科分野)
• 佐藤　誠(筑波大学大学院人間総合科学研究科睡眠医学講座)
• 井上　雄一(公益財団法人神経研究所附属睡眠学センター)
• 木村　弘(奈良県立医科大学内科学第二講座)
• 巽　浩一郎(千葉大学大学院医学研究院呼吸器内科学)
• 榊原　博樹(藤田保健衛生大学医学部呼吸器内科学１)
• 塩見　利明(愛知医科大学医学部睡眠科)
• 宮崎　総一郎(滋賀医科大学睡眠学講座)
• 赤水　尚史(和歌山県立医科大学内科学第一講座)
• 上嶋　健治(京都大学大学院医学研究科EBM研究センター)
• 別所　和久(京都大学大学院医学研究科感覚運動系外科学講座口腔外科学)
• 吉田　和也(国立病院機構京都医療センター歯科口腔外科)
• 星野　勇馬(京都大学医学部附属病院呼吸器内科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 循環器疾患・糖尿病等生活習慣病対策総合研究
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成24(2012)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

閉塞型睡眠時無呼吸(obstructive sleep apnea: OSA)の頻度は高く、欧米諸国ばかりでなく、本邦においても成人男子の約20％が治療対象のOSAであるとの報告も見られるようになってきた。OSA患者の約70％以上は肥満患者である。また、OSA患者の約50%は高血圧を合併していると報告されている。本研究の目的は、治療対象となる閉塞型睡眠時無呼吸(obstructive sleep apnea: OSA)患者において、西洋医学的治療を施行した後も通常残存する肥満、高血圧に対して効用を持つ漢方薬である防風通聖散と大柴胡湯のいずれかを無作為に6ヵ月投与してその臨床的、病態生理的効果(減量、降圧の有無)を明らかにすることである。被験薬の薬効メカニズムの解明も本研究の目的である。また、各個研究では主研究に関連する研究を行う。

研究方法

　既存治療(栄養運動療法にCPAPまたは口腔内装置治療)が6カ月以上行われている肥満残存(高血圧合併)、治療対象OSA患者に、肥満・高血圧の改善を目指して、肥満・高血圧に薬効を持つ防風通聖散、大柴胡湯の2剤を使用するrandomized control trail(RCT)法にて臨床研究を行う。また、無投薬群との比較も行う。主任および各分担研究施設において、本研究課題に関連して各個研究も行なわれた。

結果と考察

　持続気道陽圧(continuous positive airway pressure:CPAP)治療128症例のうち63例が大柴胡湯群に65例が防風通聖散群に割り付けされた。そのうち大柴胡湯群54例・防風通聖散群52例が半年間の内服期間を終了し解析対象となった。半年間の服薬内服後において、大柴胡湯群ではBMIに変化がなかった(内服前:33.5±7.6kg/m2, 6か月後: 33.6±7.5 kg/m2, p=0.70)のに対し防風通聖散群では有意な減少(内服前:33.6±5.8kg/m2, 6か月後: 32.8±7.5 kg/m2, p<0.01)が見られた。半年間の変化を2群間で比較すると、防風通聖散群の方でBMIが有意に減少していた(p=0.01)。家庭血圧の変化については、起床時拡張期血圧で大柴胡湯群において有意な低下が見られたが、両薬剤の差について有意差は認めなかった。両群106症例中83例(大柴胡湯群　41例　防風通聖散群　42例)で患者の同意を得て、半年間の内服前後にて腹部CTで内臓脂肪量の変化が評価された。内臓脂肪量は防風通聖散群で半年間の経過で有意な減少が見られ(内服前:209.3±76.0 cm2, 6か月後:192.0±80.4 cm2, p=0.02)、大柴胡湯群(内服前:193.6±102.0 cm2, 6か月後:198.0±102.3 cm2, p=0.38)と比較しても有意な差を認めた(p=0.02)。口腔内装置症例には20例が登録され19例が半年間の内服期間を終了した。防風通聖散の半年間の内服においてBMIは28.5±3.0 kg/m2 から 27.7±3.0 kg/m2へと有意に減少していた　(p<0.01)。また、睡眠時無呼吸症候群に特徴的な間歇的低酸素の影響を評価する細胞実験系を確立した。
　各個研究では、本邦都会の一般成人男子275名(平均年齢44±8)の検討で高血圧患者26%、糖尿病患者33%において治療対象の中等症以上の睡眠時無呼吸の存在が疑われその頻度は欧米とほぼ同等と考えられた。脂質代謝については血清中性脂肪値には睡眠呼吸障害指数が総コレステロール値には睡眠時間が有意に関連していた。

結論

　OSA治療中の高血圧・肥満が残存する患者において、防風通聖散は半年間の内服において有意な減量効果をもたらし効果的な抗肥満薬となる可能性が示された。本研究により、健康保険下で使用され、漢方製剤中最も多く使用されている漢方製剤の一つである防風通聖散に軽度ながらも有意な減量効果と内臓脂肪量減少効果があることが、科学的に示された。また、各個研究からは本邦の都会成人男子の高血圧患者26%、糖尿病患者33%において治療対象の中等症以上の睡眠時無呼吸の存在が疑われ、血清中性脂肪値には睡眠呼吸障害指数が、総コレステロール値には睡眠時間が有意に関与していることが明らかになり、循環器疾患・糖尿病等生活習慣病対策に睡眠呼吸障害の有無、睡眠時間の長短なども検討課題と考えられた。睡眠呼吸障害の患者の治療管理は健康日本21（第二次）の指標の一つ、健康日本21（第二次）の指標の一つ「睡眠による休養を十分とれていない者の減少」の指標の実現のためにも重要であることも示唆された。

公開日・更新日

• 公開日: 2013-05-28
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201222016C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 厚労省からの課題は肥満を伴う高血圧症に食事、運動療法等を含む西洋医学と漢方薬(防風通聖散等)を組み合わせることで、より有効な治療法を検討するものであった。平均BMI 33.5 kg/m2本被験者群の中で治療対象となる睡眠時無呼吸は5割を超えており、メタボリックシンドロームなどに影響を与える睡眠時無呼吸を治療した群においての検討のみが、肥満を伴う高血圧患者に対する真の薬効が明らかになるので、本研究の意義は大きい。また、健康保険下で使用されている漢方薬である防風通聖散の減量効果を科学的に証明した。
• 臨床的観点からの成果: 健康保険適応になっているにもかかわらず、漢方薬の科学的、臨床的エビデンスが乏しい中、ランダム化比較試験(randomized control trial:RCT)で防風通聖散の有意の減量効果を示した臨床的意義は大きい。また、現在認可されている抗肥満薬のマジンドールは投与基準(BMI 35kg/m2以上),日数(3か月以内)に制限があるので、その使用が限られているが、本薬剤にはそのような基準がないので、広く抗肥満薬として利用されうる科学的臨床根拠を作った点の意義は評価されると考えられる。
• ガイドライン等の開発: 現在のところは直接的にガイドライン取り上げられていないが、本臨床研究はランダム化比較試験(RCT)でしかも、各アーム約60症例と比較的多数で行われたので、本研究が論文化されれば、今後、漢方薬あるいは肥満の減量に関するガイドラインなどで取り上げられる可能性は極めて高いと考えられる。さらに英文論文化されれば本邦発信のRCTとして漢方の科学的根拠を示す数少ない根拠のひとつになり、世界中で問題となっている肥満に対して比較的副次作用の少ない薬として認定され世界的な反響も期待できる。
• その他行政的観点からの成果: 健康日本２１（第2次）の「休養」の項目の中で睡眠の目指すべき指標として「睡眠による休養を十分とれていない者の減少」が掲げられている。睡眠障害中、睡眠不足、不眠、睡眠時無呼吸は最も多い病態で今後生活習慣病、NCDs関連で睡眠時無呼吸の検討は必須と考えられる。従って本研究は漢方の科学的根拠を示すとともに、厚労省の科学研究費の中で副次的にしろ睡眠時無呼吸が取り上げられた意義は大きい。又、市民啓発ツール電子媒体「医療者向けの睡眠呼吸障害(睡眠時無呼吸)の知識－睡眠時間の重要性も含めて」の作成も行った。
• その他のインパクト: 生活習慣病、非感染性疾患(Noncommunicable Diseases: NCDs)に対する睡眠時無呼吸症候群の意義を日本呼吸器学会、結核予防会、日本医師会主催の「呼吸の日記念フォーラム2012」「いい息、いい生き そして、震災から学ぶ」で「睡眠時無呼吸症候群」として2012年5月12日に講演し、6月28日朝日新聞夕刊に紙上採録された。また、睡眠時無呼吸と合併症に関するコメントが朝日新聞2013年1月13日の「患者を生きる2086 呼吸器」に掲載された。

発表件数

• 原著論文（和文）: 29件 ; 日本呼吸器学会誌、気管支学、日本口腔診断学会誌、Jpn J Med Ultrasonics、Clinical Prasitology、Jpn J Allergology、国際交通安全学会誌、など
• 原著論文（英文等）: 163件 ; European Respiratory Journal, Sleep, Chest, Sleep Medicine, Journal of Sleep Research, PLos One、など
• その他論文(和文): 304件 ; 基礎からの睡眠医学、睡眠呼吸障害を見逃さないために、肥満症（第２版）、新呼吸療法テキスト、睡眠障害の対応と治療ガイドライン（第２版）、月刊糖尿病、日本内科学会雑誌、など
• その他論文(英文等): 9件 ; In Tech, Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc, Adv Exp Med Biol, Int J Peot, など
• 学会発表(国内学会): 255件 ; 日本呼吸器学会、日本睡眠学会、日本呼吸ケア・リハビリテーション学会、など
• 学会発表(国際学会等): 90件 ; 米国胸部疾患学会、欧州胸部疾患学会、アジア太平洋呼吸器学会、など
• その他成果(特許の出願): 0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Chihara Y, Akamizu T, Chin K, et al.; Among metabolic factors, significance of fasting and postprandial increases in acyl and desacyl ghrelin and the acyl/desacyl ratio in obstructive sleep apnea before and after treatment.; J Clin Sleep Med. , 11 (8) , 895-905 (2015); 10.5664/jcsm.4942.
• 原著論文2: Harada Y, Oga T, Chin K, et al.; Differences in associations between visceral fat accumulation and obstructive sleep apnea by sex.; Ann Am Thorac Soc. , 11 (3) , 383-391 (2014); 10.1513/AnnalsATS.201306-182OC.
• 原著論文3: Murase K, Oga T, Chin K, et al.; The additive impact of periodic limb movements during sleep on inflammation in patients with obstructive sleep apnea.; Ann Am Thorac Soc. , 11 (3) , 375-382 (2014); 10.1513/AnnalsATS.201306-144OC.
• 原著論文4: Chihara Y, Oga T, Chin K, et al.; Predictive factors for reintubation following noninvasive ventilation in patients with respiratory complications after living donor liver transplantation.; PLoS One. , 8 (12) , e81417-e81417 (2013); 10.1371/journal.pone.0081417. eCollection 2013.
• 原著論文5: Chihara Y, Chin K, Aritake K, et al.; A urine biomarker for severe OSA patients: lipocaline-type prostaglandin D synthase.; Eur Respir J. , 42 (6) , 1563-1574 (2013); 10.1183/09031936.00133512.
• 原著論文6: Chihara Y, Tsuboi T, Chin K, et al. ; Flexible positive airway pressure improves treatment adherence compared with auto-adjusting PAP.; Sleep. , 36 (2) , 229-236 (2013); 10.5665/sleep.2378.
• 原著論文7: Murase K, Mori K, Chin K, et al.; Association between plasma neutrophil gelatinase associated lipocalin level and obstructive sleep apnea or nocturnal intermittent hypoxia. ; PLoS One. , 8 (1) , e54184-e54184 (2013); 10.1371/journal.pone.0054184.
• 原著論文8: Toyama Y, Chin K, Chihara Y, et al.; Association between sleep apnea, sleep duration, and serum lipid profile in an urban, male, working population in Japan.; Chest. , 143 (3) , 720-728 (2013); 10.1378/chest.12-0338.
• 原著論文9: Aihara K, Oga T, Chin K, et al.; Measurement of dyspnea in patients with obstructive sleep apnea.; Sleep Breath. , 17 (2) , 753-761 (2013); 10.1007/s11325-012-0759-2.
• 原著論文10: Aihara K, Oga T, Chin K, et al.; Analysis of systemic and airway inflammation in obstructive sleep apnea.; Sleep Breath. , 17 (2) , 597-604 (2013); 10.1007/s11325-012-0726-y.
• 原著論文11: Murase K, Chin K, et al.; Use of noninvasive ventilation for pediatric patients after liver transplantation: decrease in the need for reintubation.; Liver Transpl. , 18 (10) , 1217-1225 (2012); 10.1002/lt.23491.
• 原著論文12: Yoshimura C, Oga T, Chin K, et al.; Relationships of decreased lung function with metabolic syndrome and obstructive sleep apnea in Japanese males.; Intern Med. , 51 (17) , 2291-2297 (2012); 10.2169/internalmedicine.51.7427.
• 原著論文13: Harada Y, Oga T, Chin K, et al.; Differences in relationships among sleep apnoea, glucose level, sleep duration and sleepiness between persons with and without type 2 diabetes.; J Sleep Res. , 21 (4) , 410-418 (2012); 10.1111/j.1365-2869.2012.00997.x.
• 原著論文14: Aihara K, Oga T, Chin K, et al.; Analysis of anatomical and functional determinants of obstructive sleep apnea.; Sleep Breath. , 16 (2) , 473-481 (2012); 10.1007/s11325-011-0528-7.
• 原著論文15: Aihara K, Oga T, Chin K, et al. ; Comparison of biomarkers of subclinical lung injury in obstructive sleep apnea.; Respir Med. , 105 (6) , 939-945 (2011); 10.1016/j.rmed.2011.02.016.
• 原著論文16: Harada Y, Oga T, Chin K, et al.; Effects of the presence of hypertension on the relationship between obstructive sleep apnoea and sleepiness.; J Sleep Res. , 20 (4) , 538-543 (2011); 10.1111/j.1365-2869.2011.00912.x.
• 原著論文17: Chihara Y, Egawa H, Chin K, et al.; Immediate noninvasive ventilation may improve mortality in patients with hepatopulmonary syndrome after liver transplantation.; Liver Transpl. , 17 (2) , 144-148 (2011); 10.1002/lt.22207.

公開日・更新日

• 公開日: 2015-04-28
• 更新日: 2017-06-23

収支報告書

• 文献番号: 201222016Z
• 報告年月日: 2013年11月07日

収入

• (1)補助金交付額: 7,920,000円
• (2)補助金確定額: 7,920,000円
• 差引額 [(1)-(2)]: 0円

支出

研究費 (内訳)	直接研究費	物品費	3,098,227円
		人件費・謝金	2,285,799円
		旅費	859,890円
		その他	956,780円
	間接経費		720,000円
	合計		7,920,696円

備考

• 備考: -

公開日・更新日

• 公開日: 2015-10-13
• 更新日: -