先天性サイトメガロウイルス感染症対策のための妊婦教育の効果の検討、妊婦・新生児スクリーニング体制の構築及び感染新生児の発症リスク同定に関する研究

文献情報

文献番号
201219012A
報告書区分
総括
研究課題名
先天性サイトメガロウイルス感染症対策のための妊婦教育の効果の検討、妊婦・新生児スクリーニング体制の構築及び感染新生児の発症リスク同定に関する研究
課題番号
H23-次世代-一般-001
研究年度
平成24(2012)年度
研究代表者(所属機関)
山田　秀人(神戸大学　大学院医学研究科外科系講座産婦人科学分野)
研究分担者(所属機関)
  • 岡　明(杏林大学　医学部小児科)
  • 中村　浩幸(独立行政法人国立成育医療研究センター研究所　母児感染研究部)
  • 古谷野　伸(旭川医科大学　小児科)
  • 井上　直樹(国立感染症研究所　ウイルス感染第1部)
  • 峰松　俊夫(社会福祉法人愛泉会日南病院　疾病制御研究所)
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 成育疾患克服等次世代育成基盤研究
研究開始年度
平成23(2011)年度
研究終了予定年度
平成24(2012)年度
研究費
6,000,000円
研究者交替、所属機関変更
-

研究報告書（概要版）

研究目的
１. サイトメガロウイルス（CMV）母子感染に関する妊婦知識調査と啓発ツールの作成と公開
２. 全国産科施設を対象にした感染症スクリーニングと先天性感染症例の調査
３. 有効な妊婦スクリーニング法と新生児スクリーニング体制の確立
４. 先天性CMV感染児における発症リスクの解析と同定
を目的とした。
研究方法
１. 妊婦343人を対象に、13種類の微生物について「妊娠中の感染が胎児に影響を及ぼす可能性のある感染症」の知識調査を行った。CMV母子感染ホームページと啓発パンフレットを作成した。
２. 全国 の2,714妊婦健診施設を対象に、妊婦健診で実施している感染症スクリーニングと平成23年1年間に経験した先天性感染児のアンケート調査を行った。施設総分娩数、スクリーニング感染症と方法、5種類の感染症による中絶・流産・死産・分娩の症例数を調べた。
３. 前方視的に妊娠16～18週に母体血CMV IgG、IgG Avidity Index(AI)を測定し、AI≦45%の時、IgM、アンチゲネミア、PCR、CRP、CBC、肝腎機能を調べた。IgG陰性妊婦に感染予防啓発を行い、36週にIgGを再検した。全新生児を対象に濾紙尿のCMV DNAをPCR法で解析した。
４. 平成20～22年度に同定した先天性感染児（2歳以上）のコホート調査を行い、障害発症のリスク因子を解析した。
結果と考察
１. 胎児に影響を及ぼす13種類の微生物のうち、CMVの知識があったのは妊婦の18％のみで最も低かった。具体的な感染予防内容を含むCMV母子感染ホームページ（http://www.med.kobe-u.ac.jp/cmv/）を公開した。妊婦啓発用パンフレットはダウンロード可能である。
２. 1,990施設（73.7%）よりアンケートを回収した。妊婦健診で風疹、梅毒、HIV、HTLV-1、HBV、HCVのスクリーニング実施率は99%以上であったのに対し、CMV（4.5%）とトキソプラズマ(48.5%)の実施率は低かった。平成23年に先天性CMV感染として、中絶3人（ほか不確定1人）、流産0人（3人）、死産2人（1人）、分娩29人（3人）が報告された。多くの先天性感染児、特に軽症の症候性や無症候性の先天性感染児が出生時に見逃されている現状が明らかとなった。
３. CMV IgGスクリーニングを1154妊婦に実施し、847人（73%）が抗体陽性で52人（全体の4.5%）がIgG AI≦45%であった。このうち15人（全体の1.3%、陽性者の1.8%）が、IgM陽性ないし血液PCR陽性で初感染が疑われた。うち1人（母体AI 3.6％，IgM陽性，頚管粘液PCR陽性）が症候性の先天性感染であった。307人（26.6%）の抗体陰性者のうち、4人（全体の0.35%、陰性者の1.3%）が妊娠後期にIgGが陽性化していたため、妊娠中後期の初感染と判断した。うち1人が無症候性先天性感染であった。新生児尿スクリーニングによって、AI＞45%の妊婦2人から無症候性の先天性感染が同定され、再活性化ないし再感染によると考えられた。
　平成23、24年度の新生児3,944人のうち、11人（発生率0.28%）が先天性感染と診断された。うち2人は再活性化ないし再感染であった。
４．先天性感染児コホートの62人（症候性17人、無症候性45人）が解析可能であった。無症候性では5人（11%）に難聴、言語発達遅延や発達障害があった。症候性で無治療の7人では、正常発達0%、片側難聴のみ43%、死亡／中～高度障害57%であった。一方、抗ウイルス療法を行った症候性感染児10人では、正常発達30%、片側難聴のみ30%、死亡／中～高度障害40%であった。治療群に正常発達が多い傾向があった（p=0.18）。
　宿主側要因としてNK受容体NKG2D遺伝子多型が、症候性発生に関与することを明らかにした。難聴例では、1歳6か月時のMRIで白質の信号変化が指摘され、難聴を呈する場合には中枢神経系への影響が大きい可能性が示唆された。
結論
１. 胎児に影響を与える微生物としてCMVは最も妊婦の認知度が低いことが明らかになった。CMV母子感染ホームページと啓発パンフレットを公開した。
２. 全国調査によって、先天性CMV感染児の多くは出生時に診断されていない現状が明らかになった。
３. IgGと AIによる妊婦スクリーニングは、初感染による先天性感染の同定に有用であった。再活性化による先天性感染の同定には新生児尿スクリーニングが有用であった。
４. 無症候性感染児のうち11%に遅発性難聴や発達障害が発生した。抗ウイルス薬治療を行った症候性感染児の正常発達率は30%であり、障害の発生を抑制できる可能性が示された。

公開日・更新日

公開日
2013-05-29
更新日
-

研究報告書（PDF）

文献情報

文献番号
201219012B
報告書区分
総合
研究課題名
先天性サイトメガロウイルス感染症対策のための妊婦教育の効果の検討、妊婦・新生児スクリーニング体制の構築及び感染新生児の発症リスク同定に関する研究
課題番号
H23-次世代-一般-001
研究年度
平成24(2012)年度
研究代表者(所属機関)
山田　秀人(神戸大学　大学院医学研究科外科系講座産婦人科学分野)
研究分担者(所属機関)
  • 岡　明(杏林大学　医学部小児科)
  • 中村　浩幸(独立行政法人国立成育医療研究センター研究所　母児感染研究部)
  • 古谷野　伸(旭川医科大学　小児科)
  • 井上　直樹(国立感染症研究所　ウイルス感染第1部)
  • 峰松　俊夫(社会福祉法人愛泉会日南病院　疾病制御研究所)
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 成育疾患克服等次世代育成基盤研究
研究開始年度
平成23(2011)年度
研究終了予定年度
平成24(2012)年度
研究者交替、所属機関変更
-

研究報告書（概要版）

研究目的
１．CMV母子感染に関する妊婦知識調査と啓発ツールの作成と公開
２．全国産科施設を対象にした感染症スクリーニングと先天性感染症例の調査
３．有効な妊婦スクリーニング法と新生児スクリーニング体制の確立
４．先天性CMV感染児における発症リスクの解析と同定
を目的とした。
研究方法
１．妊婦343人を対象に、13種類の微生物について「妊娠中の感染が胎児に影響を及ぼす可能性のある感染症」の知識調査を行った。CMV母子感染ホームページと啓発パンフレットを作成した。
２．全国 の2,714妊婦健診施設を対象に、妊婦健診で実施している感染症スクリーニングと平成23年1年間に経験した先天性感染児のアンケート調査を行った。施設総分娩数、スクリーニング感染症と方法、5種類の感染症による中絶・流産・死産・分娩の症例数を調べた。
３．前方視的に妊娠16～18週に母体血CMV IgG、IgG Avidity Index(AI)を測定し、AI≦45%の時、IgM、アンチゲネミア、PCR、CRP、CBC、肝腎機能を調べた。IgG陰性妊婦に感染予防啓発を行い、36週にIgGを再検した。全新生児を対象に濾紙尿のCMV DNAをPCR法で解析した。
４. 平成20～22年度に同定した先天性感染児（2歳以上）のコホート調査を行い、障害発症のリスク因子を解析した。
結果と考察
１．胎児に影響を及ぼす13種類の微生物のうち、CMVの知識があったのは妊婦の18％のみで最も低かった。具体的な感染予防内容を含むCMV母子感染ホームページ（http://www.med.kobe-u.ac.jp/cmv/）を公開した。妊婦啓発用パンフレットはダウンロード可能である。
２．1,990施設（73.7%）よりアンケートを回収した。妊婦健診で風疹、梅毒、HIV、HTLV-1、HBV、HCVのスクリーニング実施率は99%以上であったのに対し、CMV（4.5%）とトキソプラズマ(48.5%)の実施率は低かった。平成23年に先天性CMV感染として、中絶3人（ほか不確定1人）、流産0人（3人）、死産2人（1人）、分娩29人（3人）が報告された。多くの先天性感染児、特に軽症の症候性や無症候性の先天性感染児が出生時に見逃されている現状が明らかとなった。
３．CMV IgGスクリーニングを1154妊婦に実施し、847人（73%）が抗体陽性で52人（全体の4.5%）がIgG AI≦45%であった。このうち15人（全体の1.3%、陽性者の1.8%）が、IgM陽性ないし血液PCR陽性で初感染が疑われた。うち1人（母体AI 3.6％，IgM陽性，頚管粘液PCR陽性）が症候性の先天性感染であった。307人（26.6%）の抗体陰性者のうち、4人（全体の0.35%、陰性者の1.3%）が妊娠後期にIgGが陽性化していたため、妊娠中後期の初感染と判断した。うち1人が無症候性先天性感染であった。新生児尿スクリーニングによって、AI＞45%の妊婦2人から無症候性の先天性感染が同定され、再活性化ないし再感染によると考えられた。
　平成23、24年度の新生児3,944人のうち、11人（発生率0.28%）が先天性感染と診断された。うち2人は再活性化ないし再感染であった。
４．先天性感染児コホートの62人（症候性17人、無症候性45人）が解析可能であった。無症候性では5人（11%）に難聴、言語発達遅延や発達障害があった。症候性で無治療の7人では、正常発達0%、片側難聴のみ43%、死亡／中～高度障害57%であった。一方、抗ウイルス療法を行った症候性感染児10人では、正常発達30%、片側難聴のみ30%、死亡／中～高度障害40%であった。治療群に正常発達が多い傾向があった（p=0.18）。
　宿主側要因として、Toll-like receptor（TLR）2遺伝子多型は胎児感染の成立に関係し、 NK受容体NKG2D遺伝子多型は症候性発生に関与することを明らかにした。難聴例では、1歳6か月時のMRIで白質の信号変化が指摘され、難聴を呈する場合には中枢神経系への影響が大きい可能性が示唆された。
結論
１.胎児に影響を与える微生物としてCMVは最も妊婦の認知度が低いことが明らかになった。CMV母子感染ホームページと啓発パンフレットを公開した。
２.全国調査によって、先天性CMV感染児の多くは出生時に診断されていない現状が明らかになった。
３. IgGと AIによる妊婦スクリーニングは、初感染による先天性感染の同定に有用であった。再活性化による先天性感染の同定には新生児尿スクリーニングが有用であった。
４.無症候性感染児のうち11%に遅発性難聴や発達障害が発生した。抗ウイルス薬治療を行った症候性感染児の正常発達率は30%であり、障害の発生を抑制できる可能性が示された。

公開日・更新日

公開日
2013-07-22
更新日
-

研究報告書（PDF）

行政効果報告

文献番号
201219012C

成果

専門的・学術的観点からの成果
妊婦スクリーニング法の確立：CMV IgG, IgG avidity（AI）測定による妊婦スクリーニングを実施し、症候性感染の同定に有用であった。CMV IgM陽性の妊婦において先天性感染の予知因子を解析した結果、母体AI低値と胎児超音波異常が独立したリスク因子であることを初めて明らかにした（J Med Virol, 2012）。
先天性感染児の発症リスク同定： 先天性感染児において、TLR-2遺伝子多型が胎児感染の成立に関与することを明らかにした（Int J Infect Dis,2013）。
臨床的観点からの成果
妊婦はCMVを知らない：母子感染を起こす13病原微生物のうち、CMVは最も認知度が低かった（18％）。
感染新生児の治療効果：症候性感染児に対する抗ウイルス薬治療により、障害発生を抑制できる可能性を日本で初めて示した。無治療の無症候性児の11％が神経学的障害を発症した。
妊婦スクリーニングと母子感染の全国調査：平成23年において、妊婦健診で4.5％の施設がCMVスクリーニングを行っていた。多くの先天性感染児、特に軽症の症候性や無症候性の先天性感染児が出生時に見逃されている現状が明らかにした。
ガイドライン等の開発
厚生労働省研究班で作成した症候性先天性CMV感染児に対する抗ウイルス薬治療プロトコール（小児感染免疫）を、全国に普及させた。
日本産科婦人科学会、日本産婦人科医会の産婦人科診療ガイドライン産科編の2014年改訂に反映された。
その他行政的観点からの成果
サイトメガロウイルスの妊婦感染予防のためのパンフレットを作成し、妊婦への教育啓発を進めた。
サイトメガロウイルス母子感染に関するホームページを作成し、公開した（http://www.med.kobe-u.ac.jp/cmv/）。
新生児スクリーニングで必要となる尿CMV-DNA検査について、自動検査機器と検査キットによる商業化に向けて、複数企業と検討を行っている。
その他のインパクト
代表研究者が、全国各地の学会や研究会で特別講演として2011~12年に14回講演した。
サイトメガロウイルス母子感染の予防に関する報道が行われた。
2012年6月13日　NHKニュースウオッチ9
2012年6月22日　NHKあさイチ
2012年8月17日　神戸新聞朝刊10面
2012年12月4日　読売新聞朝刊30面
2012年12月19日　サンテレビジョン
2013年2月28日　読売新聞夕刊9面
2013年6月8日　読売新聞朝刊14面
2013年7月2日　読売新聞朝刊13面
2013年12月4日　関西テレビ　スーパーニュースアンカー
2014年7月22日　毎日放送MBS News Voice
2014年9月2日　日経メディカルオンラインインタビュー
2014年9月5日　公明新聞3面
2014年9月26日　アサヒファミリー阪神版6面
2015年2月19日　読売新聞夕刊9面

発表件数

原著論文（和文）
6件
2013年以降も成果発表を続けている
原著論文（英文等）
25件
2013年以降も成果発表を続けている
その他論文(和文)
24件
2013年以降も成果発表を続けている
その他論文(英文等)
1件
2013年以降も成果発表を続けている
学会発表(国内学会)
51件
2013年以降も成果発表を続けている
学会発表(国際学会等)
18件
2013年以降も成果発表を続けている
その他成果(特許の出願)
0件
その他成果(特許の取得)
0件
その他成果(施策への反映)
3件
2013年以降も続いている
その他成果(普及・啓発活動)
14件
2013年以降も続いている

特許

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限ります。

原著論文1
Koyano S, Inoue N, Oka A, et al.
Screening for Congenital Cytomegalovirus Infection Using Newborn Urine Samples Collected on Filter Paper: Feasibility and Outcomes from a Multi-centre Study.
BMJ Open , 1 , e000118.-  (2011)
原著論文2
Imamura T, Suzutani T, Ogawa H, et al.
Oral valganciclovir treatment for congenital cytomegalovirus infection in a five month old girl with progressive hearing loss.
Pediatr Int , 53 , 249-252  (2011)
原著論文3
Yamada H, Nishikawa A, Yamamoto T, et al.
Prospective study of congenital toxoplasmosis screening with use of IgG avidity and multiplex-nested PCR methods.
J Clin Microbiol , 49 , 2552-2556  (2011)
原著論文4
Koyano S, Inoue N, Nagamori T, et al.
Newborn screening of congenital cytomegalovirus infection using saliva can be influenced by breast feeding.
Arch Dis Child Neonatal Fetal Ed , 98 , F182-  (2012)
原著論文5
Sonoyama A, Ebina Y, Morioka I, et al.
Low IgG avidity and ultrasound fetal abnormality were predictive of congenital cytomegalovirus infection
J Med Virol , 84 , 1928-1933  (2012)
原著論文6
Yamada H, Morizane M, Tanimura K, et al.
A trial of immunoglobulin fetal therapy for symptomatic congenital cytomegalovirus infection.
J Reprod Immunol , 95 , 73-79  (2012)
原著論文7
Ikuta K, Ishioka K, Sato Y, et al.
A novel real-time PCR method for the determination and quantification of each cytomegalovirus (CMV) gH-subtype in clinical　samples.
J Clin Microbiol , 50 , 499-501  (2012)
原著論文8
Yamada H, Takeda M, Maezawa Y,et al.
A high dose intravenous immunoglobulin therapy for women with four or more recurrent spontaneous abortions.
ISRN Obstet Gynecol , 2012 , 512732-  (2012)
doi:10.5402/2012/512732
原著論文9
Matsuo K, Morioka I, Oda M, et al.
Quantitative evaluation of ventricular dilatation using computed tomography in infants with congenital cytomegalovirus infection.
Brain Dev , 36 (1) , 10-15  (2014)
doi: 10.1016/j.braindev.2012.12.009.
原著論文10
Taniguchi R, Koyano S, Suzutani T, et al.
Polymorphisms in TLR-2 are associated with congenital cytomegalovirus (CMV) Infection but not with congenital CMV disease.
Int J Infect Dis , 17 (12) , e1092-e1097  (2013)
原著論文11
Ebina Y, Minematsu T, Sonoyama A, et al.
The IgG avidity value for the prediction of congenital cytomegalovirus infection in a prospective cohort study
J Perinat Med , 42 (6) , 755-759  (2014)
原著論文12
Tanimura K, Tairaku S, Sonoyama A, et al.
Prophylactic intravenous immunoglobulin injections to mothers with primary cytomegalovirus infection
Kobe J Med Sci , 60 (2) , E25-E29  (2014)
原著論文13
Morioka I, Sonoyama A, Tairaku S, et al.
Awareness of and knowledge about mother-to-child infections in Japanese pregnant women
Congenit Anom , 54 (1) , 35-40  (2014)
原著論文14
Yamada H, Tairaku S, Morioka I, et al.
A nationwide survey of maternal screening for mother-to-child infections in Japan
Congenit Anom , 54 (2) , 100-103  (2014)
原著論文15
Kobayashi Y, Morioka I, Koda T, et al.
Low total IgM values and high cytomegalovirus loads in the blood of newborns with symptomatic congenital cytomegalovirus infection
J Perinat Med , 43 (2) , 239-243  (2015)
原著論文16
Yamada H, Tairaku S, Morioka I, et al.
Nationwide survey of mother-to-child infections in Japan
J Infect Chemother , 21 (3) , 161-164  (2015)
原著論文17
Ebina Y, Minematsu T, Morioka I,et al.
Rapid increase in the serum cytomegalovirus IgG avidity index in women with a congenitally infected fetus
J Clin Virol , 66 , 44-47  (2015)
原著論文18
Taniguchi R, Koyano S, Suzutani T, et al.
Thr72Ala polymorphism in the NKG2D gene is associated with congenital cytomegalovirus disease
Infection , 43 (3) , 353-359  (2015)
原著論文19
Tanimura K, Nishikawa A, Tairaku S, et al.
The IgG avidity value for the prediction of Toxoplasma gondii infection in the amniotic fluid
J Infect Chemother , 21 , 668-671  (2015)
原著論文20
Nishida K, Morioka I, Nakamachi Y,et al.
Neurological outcomes in symptomatic congenital cytomegalovirus-infected infants after introduction of newborn urine screening and antiviral treatment
Brain Dev , 38 (2) , 209-216  (2016)

公開日・更新日

公開日
2018-06-08
更新日
-

収支報告書

文献番号
201219012Z
報告年月日

収入

(1)補助金交付額
1,900,000円
(2)補助金確定額
1,900,000円
差引額 [(1)-(2)]
0円

支出

研究費 (内訳) 直接研究費 物品費 97,576円
人件費・謝金 0円
旅費 138,760円
その他 1,663,664円
間接経費 0円
合計 1,900,000円

備考

備考
-

公開日・更新日

公開日
2018-06-08
更新日
-