機能性ディスペプシアに対する六君子湯の有効性・安全性の科学的エビデンスを創出するための多施設共同二重盲検無作為化プラセボ対照比較試験

文献情報

• 文献番号: 201215006A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 機能性ディスペプシアに対する六君子湯の有効性・安全性の科学的エビデンスを創出するための多施設共同二重盲検無作為化プラセボ対照比較試験
• 課題番号: H22-臨研推-一般-009
• 研究年度: 平成24(2012)年度
• 研究代表者(所属機関): 鈴木 秀和(慶應義塾大学 医学部)

研究分担者(所属機関)

• 日比　紀文(慶應義塾大学　医学部)
• 佐藤　裕史(慶應義塾大学　医学部)
• 武林　亨(慶應義塾大学　医学部)
• 三浦　総一郎(防衛医科大学校)
• 城　卓志(名古屋市立大学　医学部)
• 上村　直実(国立国際医療研究センター国府台病院)
• 春日井　邦夫(愛知医科大学)
• 内藤　裕二(京都府立医科大学)
• 西澤　俊宏(国立病院機構　東京医療センター)
• 細田　洋司(国立循環器病研究セ ンター研究所)
• 友次　直輝(慶應義塾大学　医学部)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 厚生科学基盤研究分野 医療技術実用化総合研究（臨床研究推進研究）
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成24(2012)年度
• 研究費: 37,647,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

上部消化管内視鏡検査で器質的疾患を認めないにもかかわらず、6か月以上前から心窩部痛、心窩部灼熱感、辛いと感じる食後のもたれ感、早期飽満感のいずれかの症状があり、直近の3か月間も同症状を呈する機能性ディスペプシア(FD)の治療には、酸分泌抑制薬、消化管運動機能改善薬などが用いられることが多いが、実際には明確な治療体系は確立されていない。本研究では、漢方薬の一つである六君子湯の FDにおける効果を検討する多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照比較試験を行ない、FD治療における本薬の有効性、安全性を検討する。

研究方法

試験1「FDに対する六君子湯の多施設共同二重盲検無作為化プラセボ対照比較試験」（プラセボ群 215例、六君子湯群 215例；UMIN000003954）に加え、試験2 「PPI抵抗性FDに対する六君子湯の多施設共同二重盲検無作為化プラセボ対照比較試験」（プラセボ群 60例、六君子湯群 60 例；UMIN000006881）のプロトコールを確定し、研究分担者施設あるいは研究参加施設の倫理委員会に申請した。臨床試験１は、56の施設が参加し、平成23年2月28日より症例登録を開始した。臨床試験１は、56施設（慶應義塾大学病院、防衛医科大学校病院、名古屋市立大学病院、愛知医科大学病院、国立国際医療研究センター国府台病院、国立病院機構東京医療センター、済生会中央病院、つづきクリニック、佐野厚生総合病院、共済立川病院、永寿総合病院、横浜南共済病院、医療法人社団　優　やごうクリニック、東京駅センタービルクリニック、香徳会メイトウホスピタル、あさい病院、十倉佳史胃腸内科クリニック、忠恕会　小林内科、けいゆう病院、埼玉社会保険病院、横浜市立市民病院、北里研究所病院、東京歯科大学市川総合病院、田代内科クリニック、荻窪胃腸クリニック、中溝クリニック、ゆりクリニック、はやし消化器内科クリニック、国立国際医療研究センター病院、埼玉医科大学、早川医院、ハッピー胃腸クリニック、あだちクリニック、岩田内科医院、奥田内科クリニック、高橋ファミリークリニック、亀谷内科クリニック、京都府立医科大学、西陣病院、社会保険京都病院、大津市民病院、松下記念病院、与謝の海病院、宇治武田病院、マキノ病院、今井内科胃腸科医院、池袋内科、京都九条病院、恵仁会　なぎ辻病院、公立山城病院、京都第一赤十字病院、学研都市病院、市立奈良病院、山口病院（以上、登録順））が参加し、平成23年2月28日より症例登録を開始した。試験１は、六君子湯あるいはプラセボを８週間投与し、主要評価項目は、GPA(global patient assessment)スコアによる投与8週後のGPA改善率とし、副次評価項目は、GSRSスコアの投与前後における変化率およびディスペプシア症状の改善率、Rome III基準による食後愁訴症候群と心窩部痛症候群の2症候群毎の効果、H. pylori 陽性・陰性での効果、血漿グレリン値（総グレリン及び活性型グレリン）の変化とした。また、被験者が疾患概念と試験内容を理解しやすくするために開発したデジタルコンテンツを研究参加施設に配布した。被験者募集用ポスター、チラシを作成・配布し、新聞紙面で公募広告を掲載した。

結果と考察

本臨床試験実施に伴い、平成25年1月23日に第5回プロトコール会議（29名参加）を東京にて、さらに、同年3月22日に第6回プロトコール会議（20名参加）を鹿児島にて開催した。試験1の参加施設は56施設を登録し、このうち45施設では倫理委員会の承認を得た。平成25年2月28日に247例の登録となり解析可能症例数（患者登録が遅滞し、平成25年2月までに目標症例に到達できない場合には、検出力を0.50とし、単群110例、合計220例以上を達成した段階で登録を終了）に到達したと判断し登録を終了し、4月30日に経過観察を終了した。5月30日現在で、症例報告書（ＣＲＦ）及び患者日誌の回収率は99.59%（247症例中246症例）である。また、臨床検査データについても集積を進めている。この試験1については、さらなるデータ集積、クリーニングの上、６月中にキーオープンを行い、予め作成した統計解析計画書に従い、統計学的解析を行う。試験2は試験1の登録の遅滞状況から試験１を優先的に実施したため、実際に登録は1例で中止とした。

結論

六君子湯の FDにおける有効性、安全性を検討する多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照比較試験を実施した。これは、日本の漢方薬での世界初のＦＤに対する有効性及び安全性についてのエビデンスを創出することになり、3,000万人以上の国民が罹患するFD治療の情報として国民の健康に寄与するとともに、本邦の漢方薬のグローバル化にも寄与する。

公開日・更新日

• 公開日: 2013-08-13
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201215006B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 機能性ディスペプシアに対する六君子湯の有効性・安全性の科学的エビデンスを創出するための多施設共同二重盲検無作為化プラセボ対照比較試験
• 課題番号: H22-臨研推-一般-009
• 研究年度: 平成24(2012)年度
• 研究代表者(所属機関): 鈴木 秀和(慶應義塾大学 医学部)

研究分担者(所属機関)

• 日比　紀文(慶應義塾大学　医学部)
• 佐藤　裕史(慶應義塾大学　医学部)
• 武林　亨(慶應義塾大学　医学部)
• 三浦　総一郎(防衛医科大学校)
• 城　卓志(名古屋市立大学　医学部)
• 上村　直実(国立国際医療研究センター国府台病院)
• 春日井　邦夫(愛知医科大学)
• 内藤　裕二(京都府立医科大学)
• 西澤　俊宏(国立病院機構　東京医療センター )
• 細田　洋司(国立循環器病研究セ ンター研究所)
• 友次　直輝(慶應義塾大学　医学部)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 厚生科学基盤研究分野 医療技術実用化総合研究（臨床研究推進研究）
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成24(2012)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

上部消化管内視鏡検査で器質的疾患を認めないにもかかわらず、6か月以上前から心窩部痛、心窩部灼熱感、辛いと感じる食後のもたれ感、早期飽満感のいずれかの症状があり、直近の3か月間も同症状を呈する機能性ディスペプシア(FD)の治療には、酸分泌抑制薬、消化管運動機能改善薬などが用いられることが多いが、実際には明確な治療体系は確立されていない。本研究では、漢方薬の一つである六君子湯の FDにおける効果を検討する多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照比較試験を行ない、FD治療における本薬の有効性、安全性を検討する。

研究方法

試験1「FDに対する六君子湯の多施設共同二重盲検無作為化プラセボ対照比較試験」（プラセボ群 215例、六君子湯群 215例；UMIN000003954）に加え、試験2 「PPI抵抗性FDに対する六君子湯の多施設共同二重盲検無作為化プラセボ対照比較試験」（プラセボ群 60例、六君子湯群 60 例；UMIN000006881）のプロトコールを確定し、研究分担者施設あるいは研究参加施設の倫理委員会に申請した。臨床試験１は、56の施設が参加し、平成23年2月28日より症例登録を開始した。臨床試験１は、56施設（慶應義塾大学病院、防衛医科大学校病院、名古屋市立大学病院、愛知医科大学病院、国立国際医療研究センター国府台病院、国立病院機構東京医療センター、済生会中央病院、つづきクリニック、佐野厚生総合病院、共済立川病院、永寿総合病院、横浜南共済病院、医療法人社団　優　やごうクリニック、東京駅センタービルクリニック、香徳会メイトウホスピタル、あさい病院、十倉佳史胃腸内科クリニック、忠恕会　小林内科、けいゆう病院、埼玉社会保険病院、横浜市立市民病院、北里研究所病院、東京歯科大学市川総合病院、田代内科クリニック、荻窪胃腸クリニック、中溝クリニック、ゆりクリニック、はやし消化器内科クリニック、国立国際医療研究センター病院、埼玉医科大学、早川医院、ハッピー胃腸クリニック、あだちクリニック、岩田内科医院、奥田内科クリニック、高橋ファミリークリニック、亀谷内科クリニック、京都府立医科大学、西陣病院、社会保険京都病院、大津市民病院、松下記念病院、与謝の海病院、宇治武田病院、マキノ病院、今井内科胃腸科医院、池袋内科、京都九条病院、恵仁会　なぎ辻病院、公立山城病院、京都第一赤十字病院、学研都市病院、市立奈良病院、山口病院（以上、登録順））が参加し、平成23年2月28日より症例登録を開始した。試験１は、六君子湯あるいはプラセボを８週間投与し、主要評価項目は、GPA(global patient assessment)スコアによる投与8週後のGPA改善率とし、副次評価項目は、GSRSスコアの投与前後における変化率およびディスペプシア症状の改善率、Rome III基準による食後愁訴症候群と心窩部痛症候群の2症候群毎の効果、H. pylori 陽性・陰性での効果、血漿グレリン値（総グレリン及び活性型グレリン）の変化とした。また、被験者が疾患概念と試験内容を理解しやすくするために開発したデジタルコンテンツを研究参加施設に配布した。被験者募集用ポスター、チラシを作成・配布し、新聞紙面で公募広告を掲載した。

結果と考察

本臨床試験実施に伴い、平成25年1月23日に第5回プロトコール会議（29名参加）を東京にて、さらに、同年3月22日に第6回プロトコール会議（20名参加）を鹿児島にて開催した。試験1の参加施設は56施設を登録し、このうち45施設では倫理委員会の承認を得た。平成25年2月28日に247例の登録となり解析可能症例数（患者登録が遅滞し、平成25年2月までに目標症例に到達できない場合には、検出力を0.50とし、単群110例、合計220例以上を達成した段階で登録を終了）に到達したと判断し登録を終了し、4月30日に経過観察を終了した。5月30日現在で、症例報告書（ＣＲＦ）及び患者日誌の回収率は99.59%（247症例中246症例）である。また、臨床検査データについても集積を進めている。この試験1については、さらなるデータ集積、クリーニングの上、６月中にキーオープンを行い、予め作成した統計解析計画書に従い、統計学的解析を行う。試験2は試験1の登録の遅滞状況から試験１を優先的に実施したため、実際に登録は1例で中止とした。

結論

六君子湯の FDにおける有効性、安全性を検討する多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照比較試験を実施した。これは、日本の漢方薬での世界初のＦＤに対する有効性及び安全性についてのエビデンスを創出することになり、3,000万人以上の国民が罹患するFD治療の情報として国民の健康に寄与するとともに、本邦の漢方薬のグローバル化にも寄与する。

公開日・更新日

• 公開日: 2013-08-13
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201215006C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 六君子湯は機能性ディスペプシア(FD)の治療薬として注目されてきたが、大規模プラセボ対照試験での検証はされていなかった。本研究では多施設共同二重盲検プラセボ対照無作為化比較試験（UMIN000003954）にて、六君子湯が心窩部痛をプラセボと比し有意に消失させ、PDS単独群に限れば食後のもたれ感を有意に消失させることを示し、英文論文として公表した(Neurogastroenterol Motil. 2014 Apr 28. doi:10.1111/nmo.12348.)。
• 臨床的観点からの成果: 六君子湯のFDに対する多施設共同二重盲検無作為化プラセボ対照比較試験を実施し、全体患者評価スコアでの8週後の症状消失率は、六君子湯群で33.6％とプラセボ群(23.8%)より高く(p=0.09)、特に、心窩部痛消失率は有意に高く(p=0.04)、食後のもたれ感消失率も高い傾向であった(p=0.06)。この効果はH. pylori陽性群で顕著であった。また、両群とも重篤な有害事象は認めなかった。本研究は、FD症状に対する六君子湯の有効性と安全性を確認し、本薬剤のグローバル化を推進することになる。
• ガイドライン等の開発: 研究代表者は、平成23年4月より、日本消化器病学会の機能性消化管障害(FD)のガイドライン作成委員として、日本のガイドライン作成に従事し、2014年4月に本ガイドラインは公表された（南江堂）。さらに、研究代表者は、平成24年9月より、機能性消化管障害に関する国際的ガイドラインである、Rome IV基準の策定作業に、Rome IVチャプター・機能性胃・十二指腸委員会委員として参画している。
• その他行政的観点からの成果: 「機能性ディスペプシア」という病名は、これまで、広範な慢性胃炎という病名の中で、「神経性胃炎」や「症候性胃炎」に相当するとされてきたが、平成25年3月に新薬「アコチアミド」の保険収載と同期して、いわゆる「保険病名」に追加された。今後、「機能性ディスペプシア」に対する治療薬として、新薬や既存薬の臨床治験が進められていくものと考えられるが、本研究結果をもとに六君子湯のFDに対する臨床治験が実施されることが望ましい。
• その他のインパクト: 参加者募集のためのポスター、チラシや小冊子の作成を行い、研究参加施設で掲示・配布した。なお、数回にわたり、新聞紙面で参加者公募の広告を掲載した。疾患概念の普及・啓発のために、市民公開講座「機能性ディスペプシアの診断と治療- 胃カメラで異常がないのに症状のある方へ -」を開催した。また、研究実施中、多くのメディアにも取り上げられ、研究の趣旨の普及を促進していただいたのと同時に、その都度、本研究成果への期待を取り上げていただいた。さらに、平成25年5月15日に読売新聞に掲載された。

発表件数

• 原著論文（和文）: 15件
• 原著論文（英文等）: 61件
• その他論文(和文): 72件
• その他論文(英文等): 23件
• 学会発表(国内学会): 70件
• 学会発表(国際学会等): 104件
• その他成果(特許の出願): 0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Suzuki, H., Nishizawa, T., Hibi, T.; Can Helicobacter pylori-associated dyspepsia be categorized as functional dyspepsia?; J. Gastroenterol. Hepatol. , 26 (s3) , 42-45 (2011); 10.1111/j.1440-1746.2011.06629.x.
• 原著論文2: Suzuki, H., Matsuzaki, J, Hibi, T.; What is the difference between Helicobacter pylori-associated dyspepsia and functional dyspepsia?; J. Neurogastroenterol. Motil. , 17 (2) , 124-130 (2011); 10.5056/jnm.2011.17.2.124. Epub 2011 Apr 27.
• 原著論文3: Suzuki, H., Okada, S., Hibi, T.; Proton pump inhibitors for the treatment of functional dyspepsia.; Ther. Adv. Gastroenterol. , 4 (4) , 219-226 (2011); 10.1177/1756283X11398735.
• 原著論文4: Suzuki, H., Hibi, T.; Overlap syndrome of functional dyspepsia and irritable bowel syndrome – are both diseases mutually exclusive? –.; J. Neurogastroenterol. Motil. , 17 (4) , 360-365 (2011); 10.5056/jnm.2011.17.4.360. Epub 2011 Oct 31.
• 原著論文5: Iwasaki, E., Suzuki, H., Masaoka, T., et al.; Enhanced gastric ghrelin production and secretion in rats with gastric outlet obstruction.; Dig. Dis. Sci. , 57 (4) , 858-864 (2012); 10.1007/s10620-011-1953-y. Epub 2011 Nov 4.
• 原著論文6: Fukushima, Y., Suzuki, H., Matsuzaki, J., et al.; Efficacy of solifenacin on irritable bowel syndrome with diarrhea (IBS-D): open-label prospective pilot trial.; J. Neurogastroenterol. Motil. , 18 (3) , 317-323 (2012); 10.5056/jnm.2012.18.3.317. Epub 2012 Jul 10.
• 原著論文7: Matsuzaki, J., Suzuki, H., Asakura, K., et al.; Classification of functional dyspepsia based on concomitant bowel symptoms.; Neurogastroenterol. Motil. , 24 (4) , 325-e164 (2012); 10.1111/j.1365-2982.2011.01859.x. Epub 2012 Jan 11.
• 原著論文8: Matsuzaki, J., Suzuki, H., Fukushima, Y., et al.; High frequency of overlap between functional dyspepsia and overactive bladder.; Neurogastroenterol. Motil. , 24 (9) , 821-827 (2012); 10.1111/j.1365-2982.2012.01939.x. Epub 2012 May 23.
• 原著論文9: Nakamizo, H., Suzuki, H., Miura, S., et al.; Transmural pressure loading enhances gastric mucosal proliferation.; Dig. Dis. Sci. , 57 (10) , 2545-2554 (2012)
• 原著論文10: Suzuki, H., Moayyedi, P.; Helicobacter pylori infection in functional dyspepsia.; Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. , 10 (3) , 168-174 (2013); 10.1038/nrgastro.2013.9. Epub 2013 Jan 29.
• 原著論文11: Suzuki H, Matsuzaki J, Fukushima Y, Suzaki F, Kasugai K, Nishizawa T, et al.; Randomized clinical trial: rikkunshito in the treatment of functional dyspepsia-a multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled study.; Neurogastroenterol. Motil. , 26 (7) , 950-961 (2014); 10.1111/nmo.12348
• 原著論文12: Togawa, K., Matsuzaki, J., Suzuki, H., et al.; Association of baseline plasma des-acyl ghrelin level with the response to rikkunshito in patients with functional dyspepsia.; J Gastroenterol Hepatol. , 31 (2) , 334-341 (2015); 10.1111/jgh.13074.

公開日・更新日

• 公開日: 2015-05-27
• 更新日: 2017-06-20

収支報告書

• 文献番号: 201215006Z