国内未承認薬の使用も含めた熱帯病・寄生虫症の最適な診療体制の確立

文献情報

• 文献番号: 201210002A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 国内未承認薬の使用も含めた熱帯病・寄生虫症の最適な診療体制の確立
• 課題番号: H22-政策創薬-一般-003
• 研究年度: 平成24(2012)年度
• 研究代表者(所属機関): 木村 幹男(結核予防会新山手病院 診療技術部)

研究分担者(所属機関)

• 春木　宏介(獨協医科大学越谷病院　臨床検査部)
• 古賀　道子(東京大学医科学研究所　先端医療研究センター　感染症分野)
• 太田　伸生(東京医科歯科大学　国際環境寄生虫病学分野)
• 坂本　知昭(国立医薬品食品衛生研究所　薬品部)
• 大前　比呂思(国立感染症研究所　寄生動物部)
• 加藤　康幸(国立国際医療研究センター　国際感染症センター)
• 丸山　治彦(宮崎大学医学部　感染症学講座　寄生虫学分野)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 厚生科学基盤研究分野 創薬基盤推進研究(政策創薬マッチング研究)
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成24(2012)年度
• 研究費: 22,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

本研究班は、国内未承認の熱帯病・寄生虫症治療薬を海外から導入し、それらによる治療が必要な患者に「臨床研究」として投与し、薬剤使用後に提出された治療報告書を注意深く解析して、今後の適切な治療のために生かすことを目的とする。その支援のために、簡便かつ正確な薬剤品質検査法を開発し、国内における寄生虫症の発生動向を把握し、診断については、海外で販売されている診断キットの評価を行い、組換え抗原を用いた抗体測定法などの開発を行う。またアジアの流行地での治療成績を検討し､動物モデルでの薬剤作用機序を検討するなど、多方面からのアプローチも行う。

研究方法

薬剤使用に関して「臨床研究に関する倫理指針」を遵守したプロトコールを確立しており、臨床研究保険も契約し、関係機関において倫理審査での承認を得ている。本年度の薬剤の輸入、使用状況、副作用報告などをまとめ、2003～2011年のプリマキン使用症例につき、治療報告書をもとに有効性と安全性の解析を行なった。トキソプラズマ症薬物療法については、当研究班での薬剤使用例のみならず、研究分担者/協力者の自験例、および誌上発表された例も含めて解析した。アーテミシニン系薬とルメファントリンを対象に、種々の分析条件を用いて一斉分析の開発を試みた。マラリア迅速診断キット(BinaxNow Malaria)を関係機関に配布して顕微鏡法の結果と対比し、宮崎大学では　multiple-dot ELISA法によるスクリーニングとmicrotiterplate ELISA法による血清抗体測定を行い、患者のフォローアップとして症状、検査所見、抗体価から総合的に治療効果を判定した。レセプトデータを用いて、国内における蠕虫症の数と抗蠕虫薬の処方例数とを調べて比較した。実験的住血吸虫感染マウスを作成し、N-89がヘム代謝に及ぼす影響をカテプシンアッセイや虫体によるビーズの取り込みで検討した。

結果と考察

本年度には、国内未承認薬は延べ107例で使用された。薬剤が有効であった症例が多く、安全性でも特別な懸念は見られず、重篤有害事象として報告されたものは、原疾患による悪化や既知の副作用であった。抗マラリア薬の使用が多かったが、中でもアーテメター・ルメファントリン合剤の使用が目立ち、国内でも同薬剤の評価が高くなったためと思われた。抗トキソプラズマ薬の使用が増えているが、これは本研究班のことが次第に知れわたってきたためと思われる。また小児例への薬剤供与や妊婦からの相談が増えるなど、この分野に詳しい小児科医や産婦人科医との連携が必要と思われた。日本人でのプリマキン使用例は96例見られ、3例で副作用が報告されたが、特別な問題とは思えなかった。プリマキン服用後の再発は7例見られ、全て三日熱マラリアであったが、再発例は非再発例と比べて体重当り総投与量は有意に低かった。今後、感染国のみならず、体重も考慮したプリマキン投与を行なうべきであろう。後天性トキソプラズマ症でAIDS患者の場合には、ピリメタミン＋スルファジアジンでは全例で治療の完遂ができず、ピリメタミン＋クリンダマイシンでも治療完遂率が高くなかった。今後、研究班が中心となってわが国での治療ガイドラインを作成する必要がある。薬剤品質試験法の開発では、数種のアーテミシニン系薬およびルメファントリンの一斉分析法を確立し、両者の合剤(商品名Riamet)の両成分の同時分析が可能となった。マラリア迅速診断キットは熟練した機関における顕微鏡法と比べて、感度・特異度ともに100%であった。わが国でもときにマラリアの見逃しが起きており、この種の診断試薬が国内承認されることが望まれる。寄生虫症患者のフォローアップからは、回虫類の幼虫移行症にアルベンダゾールの有効性が高く、無効例にはイベルメクチンを試みる価値があると思われた。肺吸虫症に対してはプラジカンテルの有効率が高かった(約95%)。レセプトデータからは、蟯虫症の殆どにパモ酸ピランテルが処方されているなど、わが国での抗蠕虫薬の適応疾患の問題が明らかとなり、これの是正は急務と思われた。N-89を投与された住血吸虫感染マウスからの虫体では、試験管内培養系でのビーズ取り込みが減少しており、虫体による赤血球取り込みを阻害すると推定された。
　平成24年12月に抗マラリア薬アトバコン・プログアニル合剤が治療のみならず予防にも、抗赤痢アメーバ薬パロモマイシンが治療に国内承認されたが、いずれも本研究班のデータが重要な役割を果たしており、特に後者については臨床データとして唯一のものであった。

結論

本年度も国内未承認薬の使用は効果的かつ安全に行われ、この分野での診断や治療の発展に資する研究成果が得られた。また、研究班のデータを元に2種類の薬剤が国内承認されるなど、厚生労働行政に役立つ実際的成果も得られた。

公開日・更新日

• 公開日: 2013-08-27
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201210002B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 国内未承認薬の使用も含めた熱帯病・寄生虫症の最適な診療体制の確立
• 課題番号: H22-政策創薬-一般-003
• 研究年度: 平成24(2012)年度
• 研究代表者(所属機関): 木村 幹男(結核予防会新山手病院 診療技術部)

研究分担者(所属機関)

• 春木　宏介(獨協医科大学越谷病院　臨床検査部)
• 古賀　道子(東京大学医科学研究所　先端医療研究センター　感染症分野)
• 太田　伸生(東京医科歯科大学　国際環境寄生虫病学分野)
• 坂本　知昭(国立医薬品食品衛生研究所　薬品部)
• 大前　比呂思(国立感染症研究所　寄生動物部)
• 加藤　康幸(国立国際医療研究センター　国際感染症センター)
• 丸山　治彦(宮崎大学医学部　感染症学講座　寄生虫学分野)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 厚生科学基盤研究分野 創薬基盤推進研究(政策創薬マッチング研究)
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成24(2012)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

本研究班は、国内未承認の熱帯病・寄生虫症治療薬を海外から導入し、それらによる治療が必要な患者に「臨床研究」として投与し、薬剤使用後に提出された治療報告書を注意深く解析して、今後の適切な治療のために生かすことを目的とする。その支援のために、簡便かつ正確な薬剤品質検査法を開発し、国内における寄生虫症の発生動向を把握し、診断については、海外で販売されている診断キットの評価を行い、組換え抗原を用いた抗体測定法などの開発を行う。またアジアの流行地での治療成績を検討し､動物モデルでの薬剤作用機序を検討するなど、多方面からのアプローチも行う。

研究方法

薬剤使用に関して「臨床研究に関する倫理指針」を遵守したプロトコールを確立し、臨床研究保険も契約し、関係機関において倫理審査での承認を得た。3年間の薬剤の輸入、使用状況、副作用報告などをまとめ、いくつかの薬剤を対象に、治療報告書をもとに有効性と安全性の解析を行なった。トキソプラズマ症については、当研究班での薬剤使用例以外の症例も含めて解析した。国内未承認薬を対象に簡便かつ正確な品質試験法の開発を試みた。マラリア迅速診断キットを関係機関に配布して顕微鏡法の結果と対比し、宮崎大学では　multiple-dot ELISA法によるスクリーニングとmicrotiterplate ELISA法による血清抗体測定を行ない、疫学情報を示すとともに、患者のフォローアップとして症状、検査所見、抗体価から総合的に転帰(治療効果)を判定した。また、組換え抗原を用いてトキソカラ症とブタ回虫症との鑑別を試みた。カンボジアやフィリピンの保健省が行なうメコン住血吸虫症対策や日本住血吸虫症対策に参加し、現地における当該疾患や他の寄生虫症に対する薬剤の効果を調査した。実験的住血吸虫感染マウスを作成し、抗マラリア作用を有するN-89の経口投与を行い、住血吸虫に対する影響およびその機序について検討した。

結果と考察

この3年間において、国内未承認薬はのべ307例で使用された。薬剤が有効であった症例が多く、安全性でも特別な懸念は見られず、重篤有害事象として報告されたものは、原疾患による悪化や既知の副作用であった。抗マラリア薬の使用が多かったが、中でもアーテメター・ルメファントリン合剤の使用が目立ち、国内でも同薬剤の評価が高くなったためと思われた。抗トキソプラズマ薬の使用は顕著に増加し、小児への薬剤投与や妊婦からの相談が増えるなど、今後、この分野に詳しい小児科医や産婦人科医との連携が必要と思われた。抗マラリア薬アトバコン・プログアニル合剤(28例)、抗赤痢アメーバ薬パロモマイシン(145例)の有効性と安全性に特別な問題はなく、この2剤は平成24年12月に国内承認された。2003～2011年のプリマキン使用例の解析からは(133例)、三日熱マラリアの再発予防効果は体重当り総投与量に関係すると思われた。後天性トキソプラズマ症でAIDS患者の場合には、ピリメタミン＋スルファジアジンでは全例で治療の完遂ができず、ピリメタミン＋クリンダマイシンでも治療完遂率が高くなかった。今後、研究班が中心となってわが国での治療ガイドラインを作成する必要がある。薬剤品質試験のためのミルテフォシン、パロモマイシン、アーテメターおよびルメファントリンの分析法を開発することができた。マラリア迅速診断キットは熟練した機関における顕微鏡法と比べて、感度・特異度ともに100%であった。わが国でもこの種の診断試薬が国内承認されることが望まれる。組換え抗原を用いた血清反応により、従来法と比べてトキソカラ症かブタ回虫症かの鑑別不能症例を減らすことができた。寄生虫症患者のフォローアップからは、回虫類の幼虫移行症にアルベンダゾールの有効性が高く(79%)、また無効例にはイベルメクチンを試みる価値があると思われた。肺吸虫症に対してはプラジカンテルの有効率が高かった(約95%)。アジアにおける住血吸虫症に対して、プラジカンテル耐性が出現したとは考えにくく、鉤虫症に対するベンズイミダゾール系薬の効果も維持されていた。N-89を投与された住血吸虫感染マウスでは殺住血吸虫効果と産卵抑制効果が見られたが、幼若成虫期の投与で経口的栄養摂取を阻害すると推定された。
　平成24年12月に抗マラリア薬アトバコン・プログアニル合剤が治療のみならず予防にも、抗赤痢アメーバ薬パロモマイシンが治療に国内承認されたが、いずれも本研究班のデータが重要な役割を果たしており、特に後者については臨床データとして唯一のものであった。

結論

この3年間、国内未承認薬の使用は効果的かつ安全に行われ、この分野での診断や治療の発展に資する研究成果が得られた。また、研究班のデータを元に2種類の薬剤が国内承認されるなど、厚生労働行政に役立つ実際的成果も得られた。

公開日・更新日

• 公開日: 2013-08-27
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201210002C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: アトバコン・プログアニル合剤は、他の治療が不成功に終わった熱帯熱マラリアにも有効で、パロモマイシンは無症状〜軽症アメーバ性大腸炎に高い効果を示し、プリマキンの三日熱マラリア再発予防効果には体重当り総投与量が関係すること、これらの薬剤は日本で用いても特別な安全性の懸念がないことを示した。また、組換え抗原を用いた抗体測定により、トキソカラ症とイヌ回虫症との鑑別不能症例を大幅に減らすことができ、寄生虫症患者の長期フォローアップにより、それぞれの治療薬剤の効果を明らかにした。
• 臨床的観点からの成果: この3年間において、本研究班が保管する国内未承認薬は延べ307例に使われたが、多くの症例で薬剤が有効であった。薬剤使用例で重篤有害事象報告や副作用について注視したが、特別薬剤の安全性が懸念される報告はなかった。アトバコン・プログアニル合剤、パロモマイシン、プリマキンの使用例をまとめて全国および世界に発信したので、海外の専門家からの意見も届き、それらをより適切な治療に反映させつつある。また、熱帯病や寄生虫症の診断・治療に関する幅広い問い合わせにも対応した。
• ガイドライン等の開発: 2014年3月に「寄生虫症薬物治療の手引き」改訂第8.0版を発行した。今回の改訂では、今後長期にわたり､当該疾患の執筆に大きく貢献すると思われる方に新規に執筆依頼を行い､全体の約4分の一の疾患で執筆を交替した。また、その後に軽微な修正が発生したので、研究班ホームページからもダウンロード可能な電子版にて、改訂8.1版として発行したが、さらに、メトロニダゾール注射薬やフェノトリンローションの国内承認に伴う当該箇所の修正を行い、電子版の改訂8.2版とした。
• その他行政的観点からの成果: 2009年に本研究班は厚労省に対して、1) マラリア治療および予防におけるアトバコン・プログアニル合剤の承認、2) 赤痢アメーバ症治療におけるパロモマイシンの承認、3) 赤痢アメーバ症および嫌気性菌感染症治療におけるメトロニダゾール注射薬の承認、4) ジアルジア症や嫌気性菌感染症におけるメトロニダゾール経口薬の適応拡大、の4種の要望を提出した。その後、1) 2) 3)は本研究班のデータを元に(あるいは参考に)国内承認され、4)は学会のサポートなどで適応拡大された。
• その他のインパクト: 1) 睡眠病輸入例に対して薬剤を準備してある施設として、東京大学医科学研究所(当時の研究班薬剤保管機関)を紹介(J Travel Med 2012;19:44)。2) 東大医科研病院医療セミナー「海外渡航・赴任時における感染症対策」(研究分担者・古賀他 2013年2月22日)、3)スズケンDIアワー「腸管アメーバ症治療薬パロモマイシン硫酸塩」(研究分担者・春木 2013年4月11日)。4) 東京都武蔵野市にて市民公開講座「知って防ごうトキソプラズマ症」(本研究班主催 2015年3月22日)。

発表件数

• 原著論文（和文）: 10件
• 原著論文（英文等）: 22件
• その他論文(和文): 19件
• その他論文(英文等): 2件
• 学会発表(国内学会): 55件
• 学会発表(国際学会等): 20件
• その他成果(特許の出願): 1件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 3件

特許

• 特許の名称: 新規抗住血吸虫剤
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: PCT/JP2009/61698 ; 発明者名: 綿矢 有佑，金 惠淑，平本 晃子，佐藤 聡，太田 伸生，熊谷 貴，下河原 理江子，谷口 斎恵 ; 権利者名: 岡山大学 ; 出願年月日: 20090626 ; 国内外の別: 国内

• 特許の名称: Novel Antischistosomal Agent
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 13/871,061 ; 発明者名: Yusuke Wataya, Hye-Sook Kim, Akiko Hiramoto, Akira Sato, Nobuo Ohta, Takeshi Kumagai, et al. ; 権利者名: Okayama University ; 国内外の別: 米国

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Kimura M, Koga M, Kikuchi T, et al.; Efficacy and safety of atovaquone-proguanil in treating imported malaria in Japan: The second report from the research group. ; Parasitology International (2012)
• 原著論文2: 大前 比呂思，千種 雄一，桐木 雅史，他．; 住血吸虫症に対するプラジカンテル投与法に関する考察ー１回投与か分割複数投与かー．; Clinical Parasitology (2011)
• 原著論文3: 小林 泰一郎，加藤 康幸，山内 悠子，他．; 日本人の三日熱マラリア・卵形マラリア症例に対するプリマキンの使用経験．; 感染症学雑誌 (2013)
• 原著論文4: Yoshida A, Nagayasu E, Horii Y, et al.; A novel C-type lectin identified by EST analysis in tissue migratory larvae of Ascaris suum.; Parasitology Research (2012)
• 原著論文5: Nagayasu E, Ogura Y, Itoh T, et al.; Transcriptomic analysis of four developmental stages of Strongyloides venezuelensis.; Parasitology International (2013)
• 原著論文6: Kikuchi T, Koga M, Shimizu S, et al.; Efficacy and safety of paromomycin for treating amebiasis in Japan.; Parasitology International (2013)
• 原著論文7: 忽那 賢志、小林 泰一郎、加藤 康幸、他; アーテメタ−・ルメファントリン合剤の日本人における使用経験; 感染症学雑誌 (2014)
• 原著論文8: Sakamoto N, Maeda T, Mikita K, et al.; Clinical presentation and diagnosis of toxoplasmic encephalitis in Japan. ; Parasitology International (2014)
• 原著論文9: Nagayasu E, Yoshida A, Hombu A, et al.; Paragonimiasis in Japan: a twelve-year retrospective case review (2001-2012),; Internal Medicine (2015)
• 原著論文10: Shimizu S, Kikuchi T, Koga M, et al.; Optimal primaquine use for radical cure of Plasmodium vivax and Plasmodium ovale malaria in Japanese travelers – a retrospective analysis –.; Travel Medicine and Infectious Disease (2015)
• 原著論文11: 小林 泰一郎、加藤 康幸、山内 悠子、他; 日本人の三日熱マラリア・卵形マラリア症例に対するプリマキンの使用経験; 感染症学雑誌 (2013)

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-16
• 更新日: 2017-06-20

収支報告書

• 文献番号: 201210002Z