文献情報
文献番号
201133001A
報告書区分
総括
研究課題名
化学物質の有害性評価手法の迅速化、高度化に関する研究－網羅的定量的大規模トキシコゲノミクスデータベースの維持・拡充と毒性予測評価システムの実用化の為のインフォマティクス技術開発－
課題番号
H21-化学・一般-001
研究年度
平成23(2011)年度
研究代表者(所属機関)
菅野 純(国立医薬品食品衛生研究所 安全性生物試験研究センター 毒性部)
研究分担者(所属機関)
- 北野 宏明(特定非営利活動法人システム・バイオロジー研究機構)
- 北嶋 聡(国立医薬品食品衛生研究所 安全性生物試験研究センター 毒性部)
- 相崎 健一(国立医薬品食品衛生研究所 安全性生物試験研究センター 毒性部)
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 健康安全確保総合研究 化学物質リスク研究
研究開始年度
平成21(2009)年度
研究終了予定年度
平成23(2011)年度
研究費
57,460,000円
研究者交替、所属機関変更
-
研究報告書（概要版）
研究目的
分子メカニズムに依拠した毒性予測評価システムの実用化の最終段階として、先行研究にて構築済みの100以上の化合物についての約280実験の延べ3.5億遺伝子発現情報からなるトキシコゲノミクスデータベース(PercellomeDB)、及びそこから毒性学的意味付けを網羅的に抽出するプログラム群を基盤に、毒性と直結したネットワークの動的な反応を結論として導き出す遺伝子発現ネットワーク描出技術の開発と、毒性予測評価システムの実用化を目指す。
研究方法
遺伝子発現データは、国立医薬品食品衛生研究所・動物実験の適正な実施に関する規程に則り、尚且つ照明時間等を厳密に管理して行った動物実験で組織サンプルを採取し、Percellome法(BMC Genomics. 7, 64, 2006 / 特許441507 / 細胞１個当たりのmRNAコピー数として発現値を得る方法)を適用したマイクロアレイ解析で生成した。研究に用いる主なアルゴリズム及びプログラムは独自に開発した。
結果と考察
局所のネットワーク描出を、野生型及びエストロゲン受容体(ERα)ホモ欠失マウスに、2種類のERαリガンドを投与した際のデータの差分解析から、また自律的なネットワーク描出を、成熟期マウスの肝の概日変動性について新たにフーリエ変換技術を導入した解析から行い、新規知見を得た。インフォマティクス開発では、データベースから網羅的に、有意な発現変動を示す遺伝子の自動抽出アルゴリズムRSortと、これを元に実験間の共通変動遺伝子を高速抽出するプログラムPercellomeExplorer、初期反応ネットワークを描出する、高速クラスタリング技術AGCTとオルソローグ制御領域の分析ソフトウェアSHOEを開発・改良した。これらは、既存化学物質毒性機序解析に加え新規化学物質の毒性機序解析に有効である。
結論
PercellomeDBを構成する全ての化学物質の総当たり評価や、クラスタリングによるネットワーク分析と抽出が、用量依存性と，経時的変化の両方を考慮して厳密に実施できるようになった。これらの技術を用い、遺伝子発現ネットワークの新規知見を得て、毒性評価への適応を行いつつ、研究計画通りにシステムの実用化作業を進めた。
公開日・更新日
公開日
2012-05-30
更新日
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