違法ドラッグの危害影響予測手法と分析に関する研究

文献情報

• 文献番号: 201132022A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 違法ドラッグの危害影響予測手法と分析に関する研究
• 課題番号: H21-医薬・一般-030
• 研究年度: 平成23(2011)年度
• 研究代表者(所属機関): 花尻 瑠理 （木倉 瑠理）(国立医薬品食品衛生研究所 生薬部)

研究分担者(所属機関)

• 合田　幸広(国立医薬品食品衛生研究所　生薬部)
• 高山　廣光(千葉大学大学院　薬学研究院)
• 栗原　正明(国立医薬品食品衛生研究所　有機化学部)
• 飯田　修(独立行政法人医薬基盤研究所　薬用植物資源研究センター　種子島研究部)
• 豊岡　利正(静岡県立大学　薬学部)
• 裏出　良博(財団法人大阪バイオサイエンス研究所　分子行動生物学部門)
• 関野　祐子(国立医薬品食品衛生研究所　薬理部)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 健康安全確保総合研究 医薬品・医療機器等レギュラトリーサイエンス総合研究
• 研究開始年度: 平成21(2009)年度
• 研究終了予定年度: 平成23(2011)年度
• 研究費: 7,500,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

指定薬物制度に対応し，具体的な化合物や植物を指定薬物として規制する際に考えられる問題点を検討し，規制化に必要な評価手法及び科学的データを監視指導・麻薬行政に提供することを目的とする．

研究方法

違法ドラッグ製品の流通実態調査を行うと共に，新規流通違法ドラッグの構造決定，迅速分析法の開発を行った．活性未知成分について，in silico, in vitro及びin vivoによる活性評価法を検討した．植物製品の遺伝子解析による基原種調査を行うと共に，問題となる植物のアルカロイド成分を単離・同定し，薬理活性を評価した．また，標準となりうる植物資源の確保を行った．

結果と考察

国内流通違法ドラッグ製品から新規2化合物及び新規流通26化合物を検出・同定した．合成カンナビノイド類のUPLC-PDA-蛍光分析システムによる光学異性体分析法を開発した．4-メチルエトカチノンのコンピューターモデリングによる活性予測及び新規流通合成カンナビノイド4化合物のCB1受容体との結合性評価を行った．新規流通メトキセタミンのラット脳波及び行動変化による薬効評価を行った．マウス大脳辺縁系スライス標本を用いた薬物による膜電位変化の光学測定により，合成カンナビノイドによるパターン変化解析を行った．植物系違法ドラッグについて，シニクイチ及びホワイトロータス中の含有アルカロイド成分検索を行い，2種類の新規化合物を検出した．違法ドラッグ市場流通合成カンナビノイド含有植物製品について，DNA分析による基原種調査を行った．国内自生のジメチルトリプタミン（麻薬成分）含有ファラリス属植物を中心に，アルカロイド含有量の季節変動を検討すると共に，コリファンタ属サボテン中フェネチルアミン系幻覚成分マクロメリンの含有量調査を行い，種同定のためのDNA分析を行った．代表的な植物系違法ドラッグの種子4属23種34系統の導入及び4属21種2変種29系統の育成を行い，標準となりうる植物資源の確保を行った．

結論

本研究成果の一部は，平成23年8月及び平成24年4月に行われた薬事・食品衛生審議会指定薬物部会の審議資料として用いられ，平成23年度は新たに18化合物が指定薬物として規制された．今後も，問題となる薬物・植物を随時指定薬物として指定し規制していくことになるが，本研究結果はこれらの規制化に有用な情報を提供し，国の監視指導行政に直接貢献するものである．

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-25
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201132022B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 違法ドラッグの危害影響予測手法と分析に関する研究
• 課題番号: H21-医薬・一般-030
• 研究年度: 平成23(2011)年度
• 研究代表者(所属機関): 花尻 瑠理 （木倉 瑠理）(国立医薬品食品衛生研究所 生薬部)

研究分担者(所属機関)

• 合田　幸広(国立医薬品食品衛生研究所　生薬部)
• 栗原　正明(国立医薬品食品衛生研究所　有機化学部)
• 飯田　修(独立行政法人医薬基盤研究所　薬用植物資源研究センター　種子島研究部)
• 高山　廣光(千葉大学大学院　薬学研究院)
• 豊岡　利正(静岡県立大学薬学部)
• 裏出　良博(財団法人大阪バイオサイエンス研究所　分子行動生物学部門)
• 関野　祐子(国立医薬品食品衛生研究所　薬理部)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 健康安全確保総合研究 医薬品・医療機器等レギュラトリーサイエンス総合研究
• 研究開始年度: 平成21(2009)年度
• 研究終了予定年度: 平成23(2011)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

指定薬物制度に対応し，具体的な化合物や植物を指定薬物として規制する際に考えられる問題点を検討し，規制化に必要な評価手法及び科学的データを監視指導・麻薬行政に提供することを目的とする．

研究方法

新規流通違法ドラッグの構造決定，迅速分析法の開発を行うと共に，分析用標品の整備を行った．活性未知成分について，in silico, in vitro及びin vivoによる活性評価法を検討した．植物製品の遺伝子解析による基原種調査を行うと共に，問題となる植物のアルカロイド成分を単離・同定し，薬理活性を評価した．また，標準となりうる植物資源の確保を行った．

結果と考察

違法ドラッグ製品流通実態調査を行い，新規化合物4化合物，新規流通違法ドラッグ46化合物を同定し，分析用標品として3化合物を調製・確保した．違法ドラッグの高感度迅速一斉分析法及び高感度光学異性体分析法を構築し，ラット血漿試料や毛髪試料からの同薬物群の分析を可能とした．麻薬成分N-OH-MDMAについて，アルカリ条件下におけるN-脱メチル化反応機構を明らかにした．活性未知の違法ドラッグ19化合物について，6種類の活性評価手法を検討し，中枢作用を有する蓋然性について科学的に評価した．DNA分析により，違法ドラック市場流通植物製品（脱法ハーブ等）に含まれる植物種の同定を行った．国内在来種イネ科クサヨシ属クサヨシについて幻覚性麻薬成分の季節変動調査を行った．ボアカンガ，ロータス，シニクイチを標榜して流通する植物製品，栽培品，乱用形態に基づいた発酵処理エキス等について成分検索を行い，アルカロイド成分を単離構造決定し，中枢神経系に対する活性評価を検討した．その結果，ボアカンガ根皮よりCB1受容体阻害活性を有する新規化合物を同定した．さらに，違法ドラッグに関わる代表的な植物のうち，61種141点の導入及び57種133点の栽培育成を行い，標準となりうる植物資源の確保行った．

結論

本研究成果の一部は，平成21年8月から平成24年4月の間に5回行われた薬事・食品衛生審議会指定薬物部会の審議資料として用いられ，新たに38化合物が指定薬物として規制された（平成24年6月公布予定分を含む）．今後も，問題となる薬物を随時指定薬物として指定し規制していくことになるが，本研究結果はこれらの規制化に有用な情報を提供し，国の監視指導行政に直接貢献するものである．

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-25
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201132022C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 新規流通違法ドラッグ50化合物（うち新規化合物4）の構造決定，分析用標品調製，物性検討及び迅速分析法の開発を行った．薬理活性未知19化合物についてin silico, in vitro, in vivoによる活性評価法6手法を検討した．植物製品の成分分析及び遺伝子解析による流通実態調査を行い，主活性成分の単離・構造決定を行った．標準となりうる植物資源の確保を行った．本研究成果について，学会等発表59件（国内学会・講演等50件，国際会議・学会発表9件）を行い，論文26件が学術誌に受理・掲載された．
• 臨床的観点からの成果: 本研究は臨床研究ではなく，違法ドラッグの監視指導行政に貢献するために行われた．
• ガイドライン等の開発: 平成21年年11月16日薬食監麻発1116第1号，平成22年年9月14日薬食監麻発0914第5号，平成23年5月10日薬食監麻発0510第5号及び平成23年10月14日薬食監麻発1014第3号で発出された厚生労働省監視指導・麻薬対策課長通知「指定薬物の分析法について」の作成に，本研究結果の一部が使用された．
• その他行政的観点からの成果: 平成21年8月，平成22年6月，平成23年2月，8月，平成24年4月に5回にわたり開催された薬事・食品衛生審議会指定薬物部会において，指定薬物指定の判断根拠となる科学的データとして本研究結果が利用された．その結果，平成21年4月以降，合計38化合物（平成24年6月公布予定9化合物を含む）が指定薬物として規制された．また，平成22年1月，平成23年2月及び平成24年1月に行われた全国地方衛生研究所を対象とした指定薬物分析研修会議を研究代表者らが担当し，当研究班の研究成果の一部について情報提供した．
• その他のインパクト: 研究代表者は本研究に関与し日本法中毒学会より吉村賞（学術奨励賞）を，研究協力者は国際学会発表で若手ポスター賞を受賞した．研究代表者は日本薬学会市民講座において違法ドラッグについて講演を行うと共に，日本法中毒学会（特別講演及びシンポジウム），日本薬学会（シンポジウム）において本研究成果を講演した．また，EU機関 EMCDDAの会議に招聘され日本の違法ドラッグ流通実態を発表する等，国際的にも情報提供を行った．さらに本研究成果（ボアカンガ根皮より得た新規化合物のCB1受容体阻害活性）で特許を取得した．

発表件数

• 原著論文（和文）: 6件
• 原著論文（英文等）: 17件
• その他論文(和文): 2件
• その他論文(英文等): 1件
• 学会発表(国内学会): 50件
• 学会発表(国際学会等): 9件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計1件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 9件 ; 薬事・食品衛生審議会指定薬物部会へ指定薬物指定の判断根拠となる科学的データの提出及び厚生労働省監視指導・麻薬対策課長通知
• その他成果(普及・啓発活動): 1件 ; 日本薬学会関東支部市民講座における講演

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: M. Maruyama, M. Kawamura, R. Kikura-Hanajiri et al.; The botanical origin of Kratom (Mitragyna speciosa; Rubiaceae) available as abused drugs in the Japanese markets.; J. Nat. Med. , 63 (3) , 340-344 (2009)
• 原著論文2: N. Uchiyama, R. Kikura-Hanajiri, N. Kawahara et al.; Identification of a cannabinoid analog as a new type of designer drug in a herbal product.; Chem. Pharm. Bull. , 57 (4) , 439-441 (2009)
• 原著論文3: N. Uchiyama, R. Kikura-Hanajiri, N. Kawahara et al.; Identification of a cannabimimetic indole as a designer drug in a herbal product.; Forensic Toxicology , 27 (2) , 61-66 (2009)
• 原著論文4: M. Kawamura, R. Kikura-Hanajiri, Y. Goda; Simple and rapid screening for psychotropic natural products using Direct Analysis in Real Time (DART)-TOFMS.; Yakugaku Zasshi , 129 (6) , 719-725 (2009)
• 原著論文5: R. Kikura-Hanajiri, M. Kawamura, T. Maruyama et al.; Simultaneous analysis of opioid agonists; mitragynine, 7-hydroxymitragynine and other alkaloids in a psychotropic plant “Kratom” (Mitragyna speciosa) by LC-ESI-MS.; Forensic Toxicology , 27 (2) , 67-74 (2009)
• 原著論文6: J. Z. Min, S. Hatanaka, T. Toyo'oka et al.; Rapid, sensitive and simultaneous determination of fluorescence-labeled designated substances controlled by the Pharmaceutical Affairs Law in Japan by UPLC-EI-TOFMS; Anal. Bioanal. Chem. , 395 , 1141-1422 (2009)
• 原著論文7: R. Kikura-Hanajiri, T. Maruyama, A. Miyashita et al.; Chemical and DNA analyses for the products of a psychoactive plant, Voacanga Africana; Yakugaku Zasshi , 129 (8) , 975-982 (2009)
• 原著論文8: N. Uchiyama, N. Miyazawa, M. Kawamura et al.; Analysis of newly distributed designer drugs detected in the products purchased in fiscal year 2008.; Yakugaku Zasshi , 130 (2) , 263-270 (2010)
• 原著論文9: J. Z. Min, K. Yamashita, T. Toyo'oka et al.; Simultaneous and group determination methods for designated substances by HPLC with multi-channel electrochemical detection and their application to real samples.; Biomed Chromatogr. , 24 (12) , 1287-1299 (2010)
• 原著論文10: S. Inagaki, S. Taniguchi, H. Hirashima; HPLC enantioseparation of α,α-diphenyl-2-pyrrolidinemethanol and methylphenidate using a chiral fluorescent derivatization reagent and its application to the analysis of rat plasma.; J Sep Sci. , 33 (20) , 3137-3143 (2010)
• 原著論文11: H. Kikuchi, N. Uchiyama, J. Ogata et al.; Chemical constituents and DNA sequence analysis of a psychotropic herbal product.; Forensic Toxicology , 28 (2) , 1-7 (2010)
• 原著論文12: R. Kikura-Hanajiri, M. Kawamura, A. Miyajima et al.; Determination of a new designer drug, N-hydroxy-3,4-methylenedioxymethamphetamine and its metabolites in rats using ultra-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry.; Forensic Sci Int. , 198 , 62-69 (2010)
• 原著論文13: N. Uchiyama, R. Kikura-Hanajiri, J. Ogata et al.; Chemical analysis of synthetic cannabinoids as designer drugs in herbal products.; Forensic Sci Int. , 198 , 31-38 (2010)
• 原著論文14: M. Kitajima, M. Iwai, R. Kikura-Hanajiri et al.; Discovery of indole alkaloids with cannabinoid CB1 receptor antagonistic activity.; Bioorg Med Chem Lett, , 21 (7) , 1962-1964 (2011)
• 原著論文15: N. Uchiyama, M. Kawamura, R. Kikura-Hanajiri et al.; Identification and quantitation of two cannabimimetic phenylacetylindoles JWH-251 and JWH-250, and four cannabimimetic naphthoylindoles JWH-081, JWH-015, JWH-200,and JWH-073 as designer drugs in illegal products.; Forensic Toxicol , 29 , 25-37 (2011)
• 原著論文16: N. Uchiyama, R. Kikura-Hanajiri, Y. Goda; Identification of a novel cannabimimetic phenylacetylindole, cannabipiperidiethanone, as a designer drug in a herbal product and its affinity for cannabinoid CB1 and CB2 receptors.; Chem. Pharm. Bull. , 59 (9) , 1023-1025 (2011)
• 原著論文17: N. Uchiyama, R. Kikura-Hanajiri, N. Matsumoto et al.; Effects of synthetic cannabinoids on electroencephalogram power spectra in rats.; Forensic Sci Int. , 215 , 179-183 (2012)
• 原著論文18: N. Uchiyama, R. Kikura-Hanajiri, T. Shoda et al.; Isomeric analysis of synthetic cannabinoids detected as designer drugs. ; Yakugaku Zasshi , 131 (7) , 1141-1147 (2011)

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-25
• 更新日: 2019-10-17

収支報告書

• 文献番号: 201132022Z