小眼球による視覚障害の原因を特定するための疫学調査と診断・治療基準の創成

文献情報

• 文献番号: 201128143A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 小眼球による視覚障害の原因を特定するための疫学調査と診断・治療基準の創成
• 課題番号: H22-難治・一般-184
• 研究年度: 平成23(2011)年度
• 研究代表者(所属機関): 仁科 幸子(国立成育医療研究センター 感覚器・形態外科部 眼科)

研究分担者(所属機関)

• 黒坂　大次郎(岩手医科大学　眼科学講座)
• 西田　保裕(滋賀医科大学　眼科学講座)
• 近藤　寛之(産業医科大学　眼科学教室)
• 堀田　喜裕(浜松医科大学　眼科学教室)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成23(2011)年度
• 研究費: 10,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

平成22年度に継続して小眼球症の原因究明のための研究、保有視機能の早期診断法、眼窩組織の画像評価法の研究を実施すること、さらに小眼球症の併発症の手術に関する調査を行って、よりよい管理・治療法の研究を実施することを目的とした。

研究方法

1)小眼球の全国調査（一次調査）において白内障・緑内障・網膜剥離手術が3例以上と回答した32施設に対し、手術に関する二次調査を書面にて依頼した。2)小眼球症の白内障手術に関する2000年以降の文献調査を行った。3)前房内の安定性を高め、眼内圧を抑えた状態での安全な白内障手術法を検討した。4)小眼球症の原因究明のため、次世代シークエンス技術による遺伝子解析を行い、常染色体優性遺伝の小眼球家系の原因遺伝子を同定した。5)真性小眼球の原因遺伝子MFRPの異常を同定した。6)日本人の常染色体劣性遺伝網膜色素変性患者を対象としてEYS遺伝子解析を行った。7)保有視機能の早期診断のため光干渉断層計、黄斑局所網膜電図による新しい形態・機能検査を実施した。8)小眼球症の眼窩内組織の評価法としてMRI画像にて信号強度計測を行った。

結果と考察

1)二次調査結果から、小眼球の併発症に対し小児期や若年期において手術治療が必要になること、白内障の術前には狭隅角・閉塞隅角緑内障を高率に合併すること、いずれの手術法も難易度が高く、様々な術中・術後合併症が起こり視力予後に重篤な影響を与えることが示された。2)白内障手術の文献調査にて、ほぼ全例で浅前房または閉塞隅角緑内障を合併し、術中・後合併症を1～４割に認めた。3)安全な白内障手術法につき研究し普及につとめた。4)小瞳孔・小角膜・白内障を伴う小眼球症の１家系（常染色体優性遺伝）においてＧＪＡ８遺伝子の異常を検出した。5)真性小眼球5例中3例にMFRPの異常を同定し常染色体劣性遺伝であることを明らかにした。6) EYSの寄与は18%と大きく早期診断、遺伝カウンセリングに有用な情報となる。7)新しい形態・機能検査は保有視機能の早期診断に有用であった。8)MRIの信号強度計測によって炎症の有無や程度を判断し、小眼球に伴う眼窩病変の検出に役立つと考えられた。

結論

二次調査結果を解析し小眼球症の併発症に対する治療と管理につき研究した。本症の原因究明、早期診断、画像評価の研究を進めた。

公開日・更新日

• 公開日: 2013-03-27
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201128143B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 小眼球による視覚障害の原因を特定するための疫学調査と診断・治療基準の創成
• 課題番号: H22-難治・一般-184
• 研究年度: 平成23(2011)年度
• 研究代表者(所属機関): 仁科 幸子(国立成育医療研究センター 感覚器・形態外科部 眼科)

研究分担者(所属機関)

• 黒坂　大次郎(岩手医科大学　眼科学講座)
• 西田　保裕(滋賀医科大学　眼科学講座)
• 近藤　寛之(産業医科大学　眼科学教室)
• 堀田　喜裕(浜松医科大学　眼科学教室)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成23(2011)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

小眼球症の全国疫学調査の結果を解析し、これを基に小眼球症の原因究明、保有視機能の早期診断法、眼窩の画像評価法、併発症の治療法の研究を実施し、よりよい診断・治療基準を作成すること。

研究方法

1)小眼球症の全国調査結果を解析した。2)義眼の実態調査を行った。3)小眼球症の原因究明のため、網羅的な遺伝子解析の方法（MLPA）を応用した。4)次世代シークエンス技術による遺伝子解析を行った。5)真性小眼球のMFRP遺伝子解析を行った。6)常染色体劣性遺伝網膜色素変性のEYS遺伝子解析を行った。7)視器の発生に関わる遺伝子を発現する視細胞由来不死化細胞株の樹立を試みた。8)保有視機能の早期診断のため光干渉断層計、黄斑局所網膜電図による形態・機能検査を実施した。9)眼窩の画像評価のため眼窩CT撮影と画像再構成の最適条件を検討した。10)片眼の重度小眼球に伴う眼窩の発育異常につき眼窩CTにて評価した。11)眼窩内組織の評価法としてMRI画像にて信号強度計測を行った。12)併発症の手術に関する二次調査を実施した。13)小眼球症の白内障手術の文献調査を行った。14)前房内の安定性を高め、眼内圧を抑えた状態での安全な白内障手術法を検討した。

結果と考察

1)小眼球症患者の実態と臨床上の課題を把握した。2)重度小眼球に対する義眼の実態と整容治療の必要性が示された。3)MLPAは小眼球症遺伝子の網羅的なスクリーニングとして有用であった。4)小眼球症の１家系において新規のＧＪＡ８遺伝子異常を検出した。5)真性小眼球5例中3例にMFRPの異常を同定した。6)EYSの寄与は18%と大きく早期診断、遺伝カウンセリングに有用である。7)松果体由来不死化細胞株G2P-7細胞を樹立した。8)新しい形態・機能検査は保有視機能の早期診断に有用と考えられた。9)眼窩CT撮影と画像再構成の最適条件を設定した。10)重症小眼球に伴う眼窩の発育異常を評価し整容治療適応の判定に有用であった。11)MRIの信号強度計測は眼窩病変の検出に役立つ。12)手術の実態と合併症を把握した。13) 浅前房・閉塞隅角緑内障の合併が高率であった。14)安全な白内障手術法につき研究し普及につとめた。

結論

小眼球の一次調査、二次調査を基に、本症の原因究明、早期診断、画像評価、治療法の研究を進めた。

公開日・更新日

• 公開日: 2013-03-27
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201128143C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 希少疾患である小眼球症の手術に関する調査研究に関しては、国内外にこれまで報告が全くない。小眼球に高頻度に合併する白内障、緑内障、網膜剥離の手術について詳細な調査を行い、安全な管理・治療法について研究を行ったことは、患者の視機能障害の軽減に直結する大きな成果であった。また小眼球症の原因究明に結びつく新たな価値ある研究が進んだ。乳幼児期における小眼球症の保有視機能の早期診断、眼窩の画像評価法の研究は、今後さまざまな小眼球症の病態解明に結びつく成果と考えられる。
• 臨床的観点からの成果: 小眼球症の手術に関する二次調査結果を発信し、安全な管理・治療法に関する研究成果を国内外に普及させることによって、患者の保有視機能を生涯にわたり保持していくために大きな成果が上がると考えられる。原因遺伝子診断、保有視機能の早期評価法、眼窩の発育異常に関する画像評価法を臨床に導入することによって、有効な弱視治療・ロービジョンケアの早期導入、義眼による整容治療の適応判定、遺伝カウンセリングの実施が可能となり、発達途上の患児に対し、臨床上有用な成果をもたらすと考えられる。
• ガイドライン等の開発: 保有視機能の早期評価、眼窩の画像評価法によって整容治療の導入基準が明らかとなった。小眼球症の併発症に対する管理・治療が視機能予後を左右することが明らかとなり、乳幼児期から成人まで生涯にわたる継続した診療が必要であることを提言した。
• その他行政的観点からの成果: 小眼球患者の併発症に対する手術の実態が把握され、安全な管理・手術法の普及が視覚障害の軽減に結びつくことが明らかとなった。一方重症例では眼窩の発達を促し整容治療を行うため、義眼の早期導入に支援が必要であることが示された。乳幼児期における原因遺伝子や保有視機能の早期診断、眼窩の画像評価を普及させることにより、視覚障害児の生涯にわたるQOLの改善が期待できる。
• その他のインパクト: 国内外において眼科専門医・一般医・小児科医に対する講演を行った。

発表件数

• 原著論文（和文）: 10件
• 原著論文（英文等）: 18件
• その他論文(和文): 2件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 21件
• 学会発表(国際学会等): 6件
• その他成果(特許の出願): 1件 ; 「出願」「取得」計1件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 9件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Nishina S, Kurosaka D, Nishida Y, et al.; Survey of microphthalmia in Japan.; Jpn J Ophthalmol , 56 (3) , 198-202 (2012)
• 原著論文2: 仁科幸子、中山百合、横井 匡、他; 小眼球症に伴う眼窩発育異常の画像評価.; 眼科臨床紀要 , 5 (4) , 387-391 (2012)
• 原著論文3: Nishina S, Kosaki R, Yagihashi T, et al.; Ophthalmic Features of CHARGE Syndrome with CHD7 Mutations.; Am J Med Genet A , 158 (3) , 514-518 (2012)
• 原著論文4: Nishina S, Suzuki Y, Yokoi T, et al.; Clinical features of congenital retinal folds.; Am J Ophthalmol , 153 (1) , 81-87 (2012)
• 原著論文5: Hosono K, Ishigami C, Takahashi M, et al.; Two Novel Mutations in the EYS Gene are Possible Major Causes of Autosomal Recessive Retinitis Pigmentosa in the Japanese Population.; PLoS ONE , 7 (2) , 31036- (2012)
• 原著論文6: Shigeyasu C, Yamada M, Mizuno Y, et al.; Clinical features of anterior segment dysgenesis associated with congenital corneal opacities.; Cornea , 31 (3) , 293-298 (2012)
• 原著論文7: Yamasaki T, Kawasaki H, Arakawa S, et al.; Stress-activated protein kinase MKK7 regulates axon elongation in the developing cerebral cortex. ; J Neurosci , 31 (46) , 16872-16883 (2011)
• 原著論文8: Tanaka M, Nishina S, Ogonuki S, et al.; Nishida’s procedure combined with medial rectus recession for large-angle esotropia in Duane syndrome.; Jpn J Ophthalmol , 55 (3) , 264-267 (2011)
• 原著論文9: Suzuki S, Kim O-H, Makita Y, et al.; Axial Spondylometaphyseal Dysplasia: Additional Reports.; Am J Med Genet A , 155 (10) , 2521-2528 (2011)
• 原著論文10: Kobayashi Y, Yokoi T, Yokoi T, et al.; Fluorescein staining of the vitreous during vitrectomy for retinopathy of prematurity.; Retina , 31 (8) , 1717-1719 (2011)
• 原著論文11: Hiraki Y, Nishimura A, Hayashidani M, et al.; A de novo deletion of 20q11.2-q12 in a boy presenting with abnormal hands and feet, retinal dysplasia, and intractable feeding difficulty. ; Am J Med Genet A , 155 (2) , 409-414 (2011)
• 原著論文12: 仁科幸子、東 範行; 小児の緑内障治療.; あたらしい眼科 , 29 (1) , 7-12 (2012)
• 原著論文13: 仁科幸子; 乳児の眼鏡.; あたらしい眼科 , 28 , 38-40 (2011)
• 原著論文14: Kondo H, Kusaka S, Yoshinaga A, et al.; Mutations in TSPAN12 gene in Japanese patients with familial exudative vitreoretinopathy.; Am J Ophthalmol , 151 (6) , 1095-1100 (2011)
• 原著論文15: Miyamoto N, Izumi H, Miyamoto R, et al.; Quercetin induces the expression of peroxiredoxin 3 and 5 through Nrf2/NRF1 transcription pathway.; Invest Ophthalmol Vis Sci , 52 (2) , 1055-1063 (2011)
• 原著論文16: Miyamoto N, Izumi H, Miyamoto R, et al.; Transcriptional regulation of activating transcription factor 4 (ATF4) under oxidative stress in retinal pigment epithelial ARPE-19 cells.; Invest Ophthalmol Vis Sci , 52 (3) , 1226-1234 (2011)
• 原著論文17: Nakanishi H, Ohtsubo M, Iwasaki S, et al.; Novel USH2A mutations in Japanese Usher syndrome type 2 patients: marked differences in the mutation spectrum between the Japanese and other populations.; J.Hum.Genet , 56 (7) , 484-490 (2011)
• 原著論文18: Higashiyama T, Nishida Y, Ugi S, et al.; A case of extraocular muscle swelling due to IgG4-related sclerosing disease.; Jpn J Ophthalmol , 55 (3) , 313-317 (2011)
• 原著論文19: Ishikawa Y, Hashizume K, Kishimoto S, et al.; Effect of vitamin C depletion on UVR-B induced cataract in SMP30/GNL knockout mice.; Exp Eye Res , 94 (1) , 85-89 (2012)
• 原著論文20: 田中三知子、黒坂大次郎; 眼内レンズにまつわるトラブル. 小児の場合; 眼科 , 53 (5) , 667-671 (2011)

公開日・更新日

• 公開日: 2014-05-22
• 更新日: 2016-06-13

収支報告書

• 文献番号: 201128143Z