難治性重症原発性局所多汗症の病態解析及び治療指針の確立

文献情報

• 文献番号: 201128140A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 難治性重症原発性局所多汗症の病態解析及び治療指針の確立
• 研究課題名（英字）: -
• 課題番号: H22-難治・一般-181
• 研究年度: 平成23(2011)年度
• 研究代表者(所属機関): 横関 博雄(東京医科歯科大学 大学院医歯学総合研究科)

研究分担者(所属機関)

• 玉田　康彦(愛知医科大学　医学部)
• 片山　一朗(大阪大学　医学部)
• 水澤　英洋(東京医科歯科大学　大学院医歯学総合研究科 )
• 佐々木　成(東京医科歯科大学　大学院医歯学総合研究科 )
• 中野　創(弘前大学　医学部)
• 岩瀬　敏(愛知医科大学　医学部)
• 藤本智子（田中智子）(多摩南部地域病院)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成23(2011)年度
• 研究費: 10,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

今年度は塩化アルミニウム外用療法の有効性を二重盲検の臨床研究により確認した。また、代償性発汗の発症機序の解析と治療法の開発、発汗のメカニズムも解析した。

研究方法

東京医科歯科大学皮膚科、愛知医科大学皮膚科を受診した原発性局所多汗症の患者の中で、重症患者のなかで本研究の同意を取得後に、20%塩化アルミニウム液（6水和物）、50%塩化アルミニウム液（6水和物）、プラセボを無作為に割り付けし、二重盲検下で1日2回8週間塗布し、有効性及び安全性を評価。発汗の機序の解析はマウス汗腺をAQP5抗体で染色、共焦点顕微鏡にて観察した。

結果と考察

今年度は、原発性局所多汗症治療における塩化アルミニウム外用療法の科学的根拠（エビデンス）を蓄積することを目的とし、二重盲ランダム化比較試験により原発性局所多汗症に対する有効性、安全性を検討することとした。その結果、治療群で有意に効果があり安全性も証明された。原発性局所多汗症に対する内視鏡的交感神経節切除術（ETS）後に生じうる代償性発汗は患者のQOLを著しく低下させる。そこで代償性発汗の発症機序とその予防法、治療法について検討した。顔面発汗を温存し、手掌発汗も部分的に抑制することで、代償性多汗を予防できると考えられた。一方、代償性発汗部位にボツリヌス毒素A (BT-A) を2cm間隔で50カ所に２単位、合計100単位を局所注射することによる治療法の有用性を検討した。その結果、８症例で２ヶ月間の観察であるが、発汗量の減少とHDSSによる自覚症状の改善を全例に認めた。発汗におけるアクアポリン(AQ)5の役割も解析した。発汗時AQP5は汗腺分泌部において、細胞質から管腔膜にtrafficking (移動)することを通して原汗産生に重要な役割を果たしていると考えられる。今後、AQP5は発汗調節薬の標的として有望な候補と考える。原因遺伝子の同定を目的として、家族性の発症が明らかな家系例を収集した。アセチルコリン誘導性発汗にサブスタンスP、ヒスタミン、ある種の抗ヒスタミン薬が抑制的に働く可能性が推察された。

結論

マウスを用いた発汗の制御機構の解析も進みAQ5、アセチルコリンをターゲットとした新規治療法の可能性が示唆された点も意義があると考えられた。今後、遺伝性解析を行い、原因遺伝子を標的とした治療法の開発が望まれる。

公開日・更新日

• 公開日: 2013-03-27
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201128140B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 難治性重症原発性局所多汗症の病態解析及び治療指針の確立
• 研究課題名（英字）: -
• 課題番号: H22-難治・一般-181
• 研究年度: 平成23(2011)年度
• 研究代表者(所属機関): 横関 博雄(東京医科歯科大学 大学院医歯学総合研究科)

研究分担者(所属機関)

• 藤本　智子(多摩南部地域病院)
• 玉田　康彦(愛知医科大学 医学部)
• 片山　一朗(大阪大学　医学部)
• 水澤　英洋(東京医科歯科大学　大学院医歯学総合研究科 )
• 佐々木　成(東京医科歯科大学　大学院医歯学総合研究科 )
• 中野　創(弘前大学　医学部)
• 岩瀬　敏(愛知医科大学　医学部)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成23(2011)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

本研究では多汗症の診断基準、重症度基準、診療ガイドラインを作成して適切な治療法の確立。診断基準で全国的な疫学調査を施行し発症頻度解明。病態について脳血流シンチ（ＳＰＥＣＴ）を用いて解析。エクリン汗腺における水チャネルのアクアポリン５（AQP5）の動態を分子生物学的に解析。

研究方法

多汗症診療ガイドライン作成委員会にてガイドラインを作成。アンケートにより多汗症の発症頻度を解析。多汗症患者にWPAI-HISを用いて労働生産性に関して解析。SPECTを用いて局所多汗症の原因病巣の脳における局在解析。ヒト、マウスのAQP5の発現、機能に関してIn vivo,in vitroにて解析。

結果と考察

原発性局所多汗症の疫学調査では原発性手掌多汗症の有病率は5.3%と欧米より高頻度。常時耐えがたい苦痛を感じている重症原発性掌蹠多汗症は日本国民の0.64 %（80.12万人）、保存的治療法に抵抗する難治性重症原発性掌蹠多汗症(重症原発性多汗症の5.6%) は4.5万人存在する希少性疾患であることも解明。診断基準、重症度、治療指針に関しては多汗症診療ガイドライン策定委員会で策定（田中智子他：原発性局所多汗症診療ガイドライン、日皮会誌:120.1607-1625,2010）。労働生産性の解析では48％の労働生産性が低下し治療後に有意に改善(29%)した。多汗症の患者群において、発汗誘発時には前頭葉の左下前頭回での脳血流の有意な上昇を認め前頭葉領域における過剰反応が原発性多汗症の病態に関与することが示唆。また、塩化アルミニウム外用療法の二重盲ランダム化比較試験を施行、有効性、安全性も証明。ボトックス局所注射療法がこの代償性発汗に効果的であった。遺伝子解析ではヒトAQP5遺伝子の遺伝子変異を検索するための塩基配列決定システムを確立。発汗刺激時にAQP5が細胞質から管腔膜に移動することなどを明らかにし発汗に重要な役割を果たすことを解明。さらに、サブスタンスＰ、抗ヒスタミン薬がアセチルコリン誘発性発汗を抑制することを解明。

結論

難治性疾患である多汗症の病態、原因遺伝子、発症機序を明らかにして原因病巣、AQP5を標的とした新規治療法を開発することは今後の日本人の生活レベル(QOL)の向上のみならず労働生産性の改善による日本社会の経済力向上ためにも必要な研究と考えられた。

公開日・更新日

• 公開日: 2013-03-27
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201128140C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 本邦初の汗のアンケート調査は、本邦の多汗症は発症頻度が欧米の多汗症の頻度と比べ非常に高いことが明らかにされた点（原発性掌蹠多汗症は5.3%）で非常に有意義である。難治性重症原発性局所多汗症のSPECTを用いた病態の解析で多汗症発症時に前頭葉の血流量の増加が認められ前頭葉の左下前頭回に病因病巣があることを示す上で非常に学術的に重要な所見である。発汗刺激時にAQP5が細胞質から管腔膜に移動し、AQP5を抑制すると発汗が制御され発汗に重要な役割を果たすことを解明した点は学問的に有意義である。
• 臨床的観点からの成果: 原発性局所多汗症は、現在本邦では難治性疾患と認識されておらず、未治療もしくは美容クリニック、エステなどで不適切な医療がなされていた。2010年に策定された適切な診断基準、診療ガイドラインにより重症度に応じた段階的な治療がなされ今後、さらに難治性重症原発性多汗症の発症病態も解明されることにより発汗異常で精神的に苦しんでいる多くの患者が精神的苦痛から解放されることが期待できる。さらにガイドラインに沿った段階的な治療により安易に交感神経遮断術、ボトックス局所注射するなどの医療費の無駄が削減される。
• ガイドライン等の開発: 診断基準、重症度、治療指針に関しては皮膚科、神経内科、精神科、血管外科、呼吸器外科の多汗症の治療に精通した多汗症診療ガイドライン策定委員会で策定でき（田中智子他：原発性局所多汗症診療ガイドライン、日皮会誌:120.1607-1625,2010）、各部位別診療アルゴリズムも策定。
• その他行政的観点からの成果: 労働生産性に関して多汗症患者では驚異的な労働生産性の低下(48%)が認められた点は社会的な労働生産性において多汗症の根本的な治療が早急に必要であることを明らかにした。多汗症のうち原因不明で常時、耐えがたい苦痛を感じている重症原発性掌蹠多汗症は日本国民の0.64 %（80.12万人）近くを占めることが明らかになっており、原発性掌蹠多汗症を治療することにより54万人近くの労働者、学生の労働生産性が倍増することになり日本経済の発展に寄与することが大きい。
• その他のインパクト: 「重症者は80万人、多汗症、厚労省が初の疫学調査」京都新聞、高知新聞、神戸新聞、中部新聞、秋田さきがけ、下野新聞、信濃新聞、岩手新聞、中部経済新聞、岐阜新聞、福井新聞、南日本新聞、沖縄タイムス、山口新聞、山梨日日新聞、福島民友、新潟新聞、佐賀新聞の１８新聞で2010年5月３日から5月28日まで報道; 新「名医」の最新治療「２０１１」多汗症 週刊朝日増刊号2010/10/25, 240-243.

発表件数

• 原著論文（和文）: 33件
• 原著論文（英文等）: 91件
• その他論文(和文): 2件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 44件
• 学会発表(国際学会等): 21件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Li YH, Eto K, Horikawa S, Uchida S, Sasaki S, Li XJ, Noda Y. ; Aquaporin-2 regulates cell volume recovery via tropomyosin.; Int J Biochem Cell Biol. , 41 (12) , 2466-2476 (2009)
• 原著論文2: Gunadi, Miura K, (他13名) Nishio H.; Two novel mutations in the ED1 gene in Japanese families with X-linked hypohidrotic ectodermal dysplasia.; Pediatr Res. , 65 (4) , 453-457 (2009)
• 原著論文3: Murota H, Katayama I.; Emedastine difumarate: a review of its potential ameliorating effect for tissue remodeling in allergic diseases.; Expert Opin Pharmacother. , 10 (11) , 1859-1867 (2009)
• 原著論文4: Kitaba S, Matsui S, Iimuro E, Nishioka M, Kijima A, Umegaki N, Murota H, Katayama I. ; Four Cases of Atopic Dermatitis Complicated by Sjögren's Syndrome: Link between Dry Skin and Autoimmune Anhidrosis. ; Allergol Int. , 60 (3) , 387-391 (2011)
• 原著論文5: Matsui S, Kitaba S, Itoi S, Kijima A, Murota H, Tani M, Katayama I.; A case of disseminated DLE complicated by atopic dermatitis and Sjögren's syndrome: link between hypohidrosis and skin manifestations.; Mod Rheumatol. , 21 (1) , 101-105 (2011)
• 原著論文6: Yamamoto Y, Otani S, (他7名) Satoh T.; Dual functions of prostaglandin D2 in murine contact hypersensitivity via DP and CRTH2 . ; Am J Pathol. , 179 (1) , 302-314 (2011)
• 原著論文7: Hara-Chikuma M, Sugiyama Y, Kabashima K, Sohara E, Uchida S, Sasaki S, Inoue S, Miyachi Y.; Involvement of aquaporin-7 in the cutaneous primary immune response through modulation of antigen uptake and migration in dendritic cells.; FASEB J. , 26 (1) , 211-218 (2012)
• 原著論文8: I to k , Yanagishita T, Ohshima Y, Tamada Y, Watanabe D. ; Therapeutic effectiveness of botulinum toxin type A on severity of palmar hyperhidrosis .; J Dermatol. , 38 (9) , 859-863 (2011)
• 原著論文9: Tanaka T, Satoh T, Tanaka A, Yokozeki H.; Congenital insensitivity to pain with anhidrosis: a case with preserved itch sensation to histamine and partial pain sensation. ; Br J Dermatol. , 27 , 1365-2133 (2011)
• 原著論文10: 田中智子; 原発性局所多汗症の病態と段階的治療; 発汗学 , 17 (2) , 33-38 (2010)
• 原著論文11: 田中智子,横関博雄.; 発汗機能検査法と発汗異常外来 ; 日皮会誌 , 120 (13) , 2973-2977 (2010)
• 原著論文12: 田中智子,横関博雄. ; 発汗機能検査 ; 皮膚病診療 , 32 (1) , 35-138 (2010)
• 原著論文13: 田中智子,横関博雄,片山一朗,金田眞理,田村直俊,菅野範英,吉岡洋,玉田康彦,四宮慈子.; 原発性局所多汗症診療ガイドライン. ; 日皮会誌 , 120 (8) , 1607-1625 (2010)
• 原著論文14: 田中智子,横関博雄.; 治療にてこずる皮膚疾患 掌蹠多汗症 ; 皮膚科の臨床 , 52 (11) , 1543-1547 (2010)
• 原著論文15: 田中智子,横関博雄.; 発汗機能検査 ; 皮膚病診療 , 32 (1) , 135-138 (2010)
• 原著論文16: 田中智子,横関博雄.; 発汗機能検査法と発汗異常外来 ; 日皮会誌 , 120 (8) , 1607-1625 (2010)
• 原著論文17: 田中智子・上田暢彦・高山かおる・佐藤貴浩・横関博雄; 治療の工夫と試み】臨床例 NB-UVBが奏功した反応性穿孔性膠原線維症 糖尿病性腎症と透析に伴った症例 ; 皮膚病診療 , 32 (2) , 159-162 (2010)
• 原著論文18: 藤本（田中）智子,横関博雄; [最近のトピックス2011 Clinical Dermatology 2011]皮膚疾患治療のポイント 掌蹠多汗症に塩化アルミニウムのODT（密封療法）が効く ; 臨床皮膚科 , 65 (5) , 104-109 (2010)

公開日・更新日

• 公開日: 2014-05-22
• 更新日: 2015-06-30

収支報告書

• 文献番号: 201128140Z