難治性慢性痒疹・皮膚そう痒症の病態解析及び診断基準・治療指針の確立

文献情報

• 文献番号: 201128138A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 難治性慢性痒疹・皮膚そう痒症の病態解析及び診断基準・治療指針の確立
• 研究課題名（英字）: -
• 課題番号: H22-難治・一般-179
• 研究年度: 平成23(2011)年度
• 研究代表者(所属機関): 横関 博雄(東京医科歯科大学 大学院医歯学総合研究科)

研究分担者(所属機関)

• 佐藤　貴浩(東京医科歯科大学　大学院医歯学総合研究科)
• 片山　一朗(大阪大学　医学部)
• 戸倉　新樹(浜松医科大学　)
• 烏山　一(東京医科歯科大学　大学院医歯学総合研究科)
• 高山　かおる(東京医科歯科大学　大学院医歯学総合研究科)
• 安東　嗣修(富山大学大学院)
• 宮地　良樹(京都大学　医学部)
• 室田　浩之(大阪大学　医学部)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成23(2011)年度
• 研究費: 10,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

本研究では本邦における痒疹・皮膚そう痒症の診断基準、重症度基準を含む診療ガイドラインを作成して重症度にあった適切な標準的治療法の確立を目指す。さらに、痒疹・皮膚そう痒症の病態の解析に関してモデルマウスを用いて行う。

研究方法

慢性痒疹・皮膚そう痒症の治療に精通した皮膚科専門医を主体として診療ガイドライン作成委員会を発足させ慢性痒疹診療ガイドラインを作成。痒疹、蚊アレルギー性そう痒反応などのモデルマウスを用いた病態解析。

結果と考察

本年度、痒疹・皮膚そう痒症の概念、診断基準、治療指針を最終的に策定し、現在日本皮膚科学会誌で掲載中である。また、痒疹の発症機序に関する研究ではIgE依存性慢性アレルギー性皮膚炎症（IgE-CAI)における好塩基球浸潤はセレクチンリガンド修飾酵素α(1,3) fucosyltransferases-IV/VIIに依存性でこれらの酵素によって好塩基球上のPSGL-1が糖鎖修飾をうけL-セレクチンと結合することがIgE-CAI誘導に必須であることを明らかにした。また、mMCP-11により血管透過性の亢進・組織浮腫が観察された。蚊アレルギーによる痒み反応に樹状細胞-IL-18-好塩基球系が関与している可能性が示唆される。温度がそう痒を誘発する主要因子の一つと考えられているが、Arteminが皮膚末梢神経のTRPV１発現増加に貢献し温度知覚過敏を引き起こすことを確認した。さらに、アトピー性皮膚炎は、外因性と内因性に分類される。本研究においては、外因性と内因性アトピー性皮膚炎における皮疹の違いを検討し、痒疹もその違いに含まれるかを検討した。

結論

治療ガイドライン作成、発症機序の解析により難治性慢性痒疹、皮膚そう痒症に対する標準的な治療法、発症機序に基づいた新規療法が施行され高額医療費を伴う過剰医療を抑制して重症度に応じた治療指針により医療費削減も期待でき、労働生産性の向上も期待できる。
今後、このような痒疹の発症機序に基づいたピンポイントな新規治療法を開発する予定である。

公開日・更新日

• 公開日: 2013-03-27
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201128138B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 難治性慢性痒疹・皮膚そう痒症の病態解析及び診断基準・治療指針の確立
• 研究課題名（英字）: -
• 課題番号: H22-難治・一般-179
• 研究年度: 平成23(2011)年度
• 研究代表者(所属機関): 横関 博雄(東京医科歯科大学 大学院医歯学総合研究科)

研究分担者(所属機関)

• 佐藤　貴浩(東京医科歯科大学　大学院医歯学総合研究科)
• 片山　一朗(大阪大学　医学部)
• 戸倉　新樹(浜松医科大学)
• 烏山　一(東京医科歯科大学　大学院医歯学総合研究科)
• 高山　かおる(東京医科歯科大学　大学院医歯学総合研究科)
• 安東　嗣修(富山大学　大学院)
• 宮地　良樹(京都大学　医学部)
• 椛島　健治(京都大学　医学部)
• 室田　浩之(大阪大学　医学部)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成23(2011)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

本研究では本邦における痒疹・皮膚そう痒症の診断基準、重症度基準を含む診療ガイドラインを作成し発症頻度、適切な標準的治療法の確立を目指す。さらに、痒疹・皮膚そう痒症の病態の解析を行う。

研究方法

慢性痒疹・皮膚そう痒症の治療に精通した皮膚科専門医を主体として診療ガイドライン作成委員会を発足させ慢性痒疹診療ガイドラインを作成。診断基準を策定し、全国大学にアンケート疫学調査を施行。Work productivity and activity impairment (WPAI)スコアを用いて、疾患の症状が労働生産性にどのような影響を与えるかを評価。慢性痒疹患者の皮膚病変の病理学的解析。痒疹、蚊アレルギー性そう痒反応などのモデルマウスを用いた病態解析。

結果と考察

痒疹・皮膚そう痒症の概念、診断基準、治療指針を最終的に策定し、現在日本皮膚科学会誌で掲載（佐藤貴浩他：日本皮膚科学会雑誌,122(2,3),2012)。各大学に入院が必要な重症難治性慢性痒疹が平均9.5人/年(年間760人/全国大学病院)、重症難治性皮膚そう痒症が平均1.2人/年(年間96人/全国大学病院)存在。WPAIスコアによる検討ではアレルギー性皮膚疾患罹患者の労働生産性が有意に障害。また、痒疹の発症機序に関する研究ではTh2サイトカイン、かゆみに関わるサイトカイン、表皮肥厚を誘導するサイトカインを表出し、Th17細胞が病態に関与。さらに、各種皮膚疾患の病理学的に検討では、痒疹において病変部への顕著な好塩基球浸潤が確認。IgE依存性慢性アレルギー性皮膚炎症（IgE-CAI)において好塩基球、L-セレクチン、mMCP-11が重要な役割を果たすことを明らかにした。また、蚊アレルギーによる痒み反応に樹状細胞-IL-18-好塩基球系が関与している可能性が示唆。Arteminが皮膚末梢神経のTRPV１発現増加に貢献し温度知覚過敏を引き起こすことを確認。

結論

治療ガイドライン作成、発症機序の解析により難治性慢性痒疹、皮膚そう痒症に対する標準的な治療法が施行され高額医療費を伴う過剰医療を抑制して重症度に応じた治療指針により医療費削減も期待できる。日本社会における労働生産性を向上することにより著明な経済効果(１１２億円・月)も期待できる。今後、このような痒疹の発症機序に基づいたピンポイントな新規治療法を開発する予定。

公開日・更新日

• 公開日: 2013-03-27
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201128138C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 痒疹の病態の解析のため免疫組織学的に解析。痒疹病変部での好塩基球浸潤が顕著で末梢の好塩基球も活性化が認められた。さらに基礎研究では痒疹モデルマウス、マウス好塩基球に特異的な抗体を樹立し、痒疹反応の形成に好塩基球、Th2,Th17細胞、IL31,L-セレクチンが重要な役割を果たすことを明らかにした点は新知見であり学問的に意義がある。
• 臨床的観点からの成果: 今回、本研究により慢性痒疹、皮膚そう痒症の発症頻度が明らかにされ、さらに発症病態も解明されることにより難治性疾患として認識されることにより著明な痒みで精神的に苦しんでいる多くの患者(日本人２％が常時痒みで耐えがたい苦痛がある)が精神的苦痛から解放される。また、発症頻度、治療ガイドラインが作成されることにより難治性慢性痒疹、皮膚そう痒症に対する標準的な治療法が施行され高額医療費を伴う過剰医療を抑制して重症度に応じた治療指針により医療費削減も期待できる。
• ガイドライン等の開発: 慢性痒疹・皮膚そう痒症の治療に精通した皮膚科専門医を主体として診療ガイドライン作成委員会を発足させ慢性痒疹診療ガイドラインを作成。日本皮膚科学会誌で掲載（佐藤貴浩他：日本皮膚科学会雑誌,122(2,3),2012)された。
• その他行政的観点からの成果: 慢性痒疹・皮膚そう痒症を伴う中高年齢層の著明な痒みによる精神的な不安定な状態を改善し適切に治療することにより、今後活躍が期待できる中高年齢層の勤勉、勤労意欲を高めことが可能であり社会における労働生産性の向上に役立つ。痒疹および皮膚そう痒症は痒みを伴う皮膚アレルギー疾患の2.4%を占めることが明らかにされたため、毎月１１２億円の損失が痒疹および皮膚そう痒症で発生することになる。
• その他のインパクト: なし

発表件数

• 原著論文（和文）: 44件
• 原著論文（英文等）: 132件
• その他論文(和文): 3件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 53件
• 学会発表(国際学会等): 32件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計1件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Akiyama-Nakano T, Andoh T, Enokida A, Kuraishi Y. ; Involvement of granzyme A in itch-associated responses of mosquito allergy in mice.; J Pharmacol Sci. , 105 (1) , 41-47 (2007)
• 原著論文2: Watanabe M, Satoh T,Yamamoto Y, Kanai Y, Karasuyama H, Yokozeki H ; overproduction of IgE induces macrophage-derived chemokine (CCL22) secretion from basophils. ; J Immunology. , 181 (8) , 5653-5659 (2008)
• 原著論文3: Hida S, Yamasaki S, (他7名) Taki S.; Fc receptor gamma-chain, a constitutive component of the interleukin 3 receptor is required for interleukin 3-induced interleukin 4. ; Nat. Immunol. , 10 , 214-222 (2009)
• 原著論文4: Igawa K, Satoh T, Yokozeki H. ; A therapeutic effect of STAT6 decoy oligodeoxynucleotide ointment in atopic dermatitis: a pilot study in adults.; Br J Dermatol. , 160 (5) , 1124-1126 (2009)
• 原著論文5: Karasuyama H, Mukai K, Tsujimura Y and Obata K; Newly-discovered roles for basophils: a neglected minority gains new respect.; Nat. Rev. Immunol. , 9 , 9-13 (2009)
• 原著論文6: Kitaba S, Murota H, Yahata Y, Azukisawa H, Katayama I.; Novel functional aspect of antihistamines: The Impact of Bepotastine Besilate on substance P induced Events.; J Allergy. , 2009 (7) (2009)
• 原著論文7: Moniaga CS, Egawa G, (他12名), Kabashima K. ; Flaky tail mouse denotes human atopic dermatitis in the steady state and by topical application with Dermatophagoides pteronyssinus extract. ; Am J Pathol , 176 (5) , 2385-2393 (2010)
• 原著論文8: Mukai K, Obata K, Tsujimura Y and Karasuyama H.; New insights into the roles for basophils in acute and chronic allergy.; Allergol. Int. , 58 , 11-19 (2009)
• 原著論文9: Murota H, Kitaba S, Tani M, Wataya-Kaneda M, Katayama I. ; Effects of nonsedative antihistamines on productivity of patients with pruritic skin diseases. ; Allergy , 65 (7) , 929-930 (2010)
• 原著論文10: Ugajin T, Kojima T, Mukai K, Obata K, Kawano Y, Minegishi Y, Eishi Y, Yokozeki H, Karasuyama H.; Basophils preferentially express mouse mast cell protease 11 among the mast cell tryptase family in contrast to mast cells. ; J Leukoc Biol , 86 (6) , 1417-1425 (2009)
• 原著論文11: Andoh T, Zhang Q, Yamamoto T, Tayama M, Hattori M, Tanaka K, Kuraishi Y.; Inhibitory effects of methanol extract of Ganoderma lucidum on mosquito allergy-induced itch-associated responses in mice.; J. Pharmacol. Sci. , 114 (3) , 292-297 (2010)
• 原著論文12: Wada T, Ishiwata K, (他12名) Karasuyama H.; Selective ablation of basophils in mice reveals their nonredundant role in acquired immunity against ticks. ; J Clin Invest. , 120 (8) , 2867-2875 (2010)
• 原著論文13: Andoh T, Haza S, Saito A, Kuraishi Y.; Involvement of leukotriene B4 in spontaneous itch-related behavior in NC mice with atopic dermatitis-like skin lesions. ; Exp. Dermatol. , 20 (11) , 894-898 (2011)
• 原著論文14: Andoh T, Kuwazono T, Lee JB, Kuraishi Y.; Gastrin-releasing peptide induces itch-related responses through mast cell degranulation in mice. ; Peptides. , 32 (10) , 2098-2103 (2011)
• 原著論文15: Ito Y, Satoh T, Takayama K, Miyagishi C, Walls AF, Yokozeki H. ; Basophil recruitment and activation in inflammatory skin diseases. ; Allergy. , 66 , 1107-1113 (2011)
• 原著論文16: Karasuyama H, Mukai K, Obata K, Tsujimura Y, and Wada T; Nonredundant roles of basophils in immunity. ; Annu. Rev. Immunol. , 29 , 45-69 (2011)
• 原著論文17: Otsuka A, Tanioka M, Nakagawa Y, Honda T, Ikoma A, Miyachi Y, Kabashima K.; Effects of cyclosporine on pruritus and serum IL-31 levels in patients with atopic dermatitis. ; Eur J Dermatol. , 21 , 816-817 (2011)
• 原著論文18: Park K, Mori M, Nakamura M, Tokura Y.; Increased expression of mRNAs for IL-4, IL-17, IL-22 and IL-31 in skin lesions of subacute and chronic forms of prurigo.; Eur J Dermatol. , 21 , 135-136 (2011)
• 原著論文19: Ugajin T, Satoh T, Kanamori T, Aritake K, Urade Y, Yokozeki H.; FcεRI, but not FcγR, signals induce prostaglandin D2 and E2 production from basophils. ; Am J Pathol. , 179 , 775-782 (2011)
• 原著論文20: Yamagishi H, Mochizuki Y, (他6名) and Karasuyama H.; Basophil-derived mouse mast cell protease 11 induces microvascular leakage and tissue edema in a mast cell-independent manner. Biochem. Biophys. ; Res. Commun. , 415 , 709-713 (2011)

公開日・更新日

• 公開日: 2014-05-22
• 更新日: 2015-06-30

収支報告書

• 文献番号: 201128138Z