道化師様魚鱗癬の治療のための指針の作成と新規治療戦略の開発

文献情報

• 文献番号: 201128136A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 道化師様魚鱗癬の治療のための指針の作成と新規治療戦略の開発
• 課題番号: H22-難治・一般-177
• 研究年度: 平成23(2011)年度
• 研究代表者(所属機関): 秋山 真志(名古屋大学 大学院医学系研究科)

研究分担者(所属機関)

• 阿部　理一郎(北海道大学　大学院医学研究科)
• 鈴木　民夫(山形大学　大学院医学研究科)
• 室　慶直(名古屋大学　大学院医学系研究科)
• 杉浦　一充(名古屋大学　大学院医学系研究科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成23(2011)年度
• 研究費: 10,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

今回の研究計画全体においては、最重症型の遺伝性皮膚疾患である道化師様魚鱗癬の全国的な疫学調査を行い、治療実態を十分把握することにより、本疾患の実践的な治療指針の作成を目的としていた。
さらに、モデルマウスを用いた治療実験を行い、レチノイド、VitD3等、種々の薬剤の胎児期、新生児期、それぞれにおける臨床効果を検討し、新規治療法、胎児療法を確立し、臨床応用を目指した。

研究方法

具体的研究計画としては、平成22年度に引き続き、平成23年度も、道化師様魚鱗癬の疫学調査(別紙添付、調査用紙)、治療実態の把握と新たに集めた家系について、ABCA12病因遺伝子変異の同定を行い、道化師様魚鱗癬の実践的治療指針の作成を行った。また、新規治療法、胎児治療法の開発研究を行い、臨床実用化を目指し、数種類の薬剤による治療効果を評価した。

結果と考察

前年度に引き続き、道化師様魚鱗癬の疫学調査を実施した。得られた情報を集計し、本症の発症頻度（発症率）、合併症、予後、治療実態をまとめている。本研究の疫学調査によって得られた結果と、これまでの文献的データを総括し、実際に診療に役立つ平成23年度版道化師様魚鱗癬実践的治療指針を作成した。発症率が低く、稀少であり、新生児期早期の死亡例が多く、臨床所見が集めにくいことから、これまで道化師様魚鱗癬については、十分な疫学的データがなく、治療の実態、予後も把握されていなかった。本研究は他に類を見ない、世界初の本症の大規模疫学調査であり、本症の病態、治療実態の把握における意義は大きい。
また、平成23年度中に、新たに多数の道化師様魚鱗癬家系を集積し、ABCA12遺伝子変異検索を行った。さらに、ABCA12ノックアウト・マウスを道化師様魚鱗癬モデルマウスとして使用して、種々の薬剤について、各種薬剤の治療効果について、治療実験、効果の評価を行った。今回の治療実験の結果、レチノイド、ステロイド、等の種々の薬剤について、現状のどのような投与量、投与法をもってしても、本症の治療としての有為な効果は認められなかった。

結論

今回作成した道化師様魚鱗癬の実践的治療指針の臨床現場での効果は大きい。本研究における治療実験のデータに基づき、さらに、道化師様魚鱗癬の新生児期の治療法、胎児治療法の開発を進めたい。

公開日・更新日

• 公開日: 2013-03-28
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201128136B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 道化師様魚鱗癬の治療のための指針の作成と新規治療戦略の開発
• 課題番号: H22-難治・一般-177
• 研究年度: 平成23(2011)年度
• 研究代表者(所属機関): 秋山 真志(名古屋大学 大学院医学系研究科)

研究分担者(所属機関)

• 芝木　晃彦(北海道大学　大学院医学研究科)
• 阿部　理一郎(北海道大学　大学院医学研究科)
• 有田　賢(北海道大学　大学院医学研究科)
• 鈴木　民夫(山形大学　大学院医学研究科)
• 室　慶直(名古屋大学　大学院医学系研究科)
• 杉浦　一充(名古屋大学　大学院医学系研究科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成23(2011)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

今回の研究計画全体においては、最重症型の遺伝性皮膚疾患である道化師様魚鱗癬の全国的な疫学調査を行い、治療実態を十分把握することにより、本疾患の実践的な治療指針の作成を目的としていた。さらに、モデルマウスを用いた治療実験を行い、レチノイド、VitD3等、種々の薬剤の胎児期、新生児期、それぞれにおける臨床効果を検討し、新規治療法、胎児療法への道を開くことを目指した。

研究方法

具体的研究計画としては、平成21年度に、道化師様魚鱗癬診断基準の確認作業を行った。さらに、平成21年度に引き続き、平成22年度も、道化師様魚鱗癬の疫学調査、治療実態の把握と新たに集めた家系について、ABCA12病因遺伝子変異の同定を行い、道化師様魚鱗癬の実践的治療指針の作成を行った。平成2３年度は、新規治療法、胎児治療法の開発研究を行い、臨床実用化を目指し、数種類の薬剤による治療効果を評価した。

結果と考察

これまでの多くの臨床経験に加え、平成21年度の疫学調査の結果から、道化師様魚鱗癬の客観的な診断基準を再確認した。それに基づき、道化師様魚鱗癬の疫学調査を実施し、本症の発症頻度（発症率）、合併症、予後、治療実態をまとめた。本研究の疫学調査によって得られた結果と、これまでの文献的データを総括し、実際に診療に役立つ道化師様魚鱗癬実践的治療指針を作成した。これまで本症については、十分な疫学的データがなく、治療の実態、予後も把握されていなかった。本症の病態、治療実態の把握における本研究の意義は大きい。
また、本研究期間中に、新たに多数の道化師様魚鱗癬家系を集積し、ABCA12遺伝子変異検索を行った。さらに、ABCA12ノックアウト・マウスを道化師様魚鱗癬モデルマウスとして使用して、種々の薬剤について、各種薬剤の治療効果について、治療実験、効果の評価を行った。今回の治療実験の結果、レチノイド、ステロイド、等の種々の薬剤について、現状のどのような投与量、投与法をもってしても、本症の治療としての有為な効果は認められなかった。

結論

症状の重篤さ、新生児期の致死率の高さ、そして、発症が稀であることから、本症は十分な疫学的データがなく、治療実態も把握されていなかった。この点で本研究の成果である疫学調査のデータと道化師様魚鱗癬の実践的治療指針の臨床現場での効果は大きい。

公開日・更新日

• 公開日: 2013-03-28
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201128136C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 本研究では、道化師様魚鱗癬のモデルマウスを用いて、レチノイド、VitD3等、種々の薬剤の胎児期、新生児期、それぞれにおける臨床効果を評価した。特に、胎児治療は、新生児期に死亡率が高い本症罹患児にとっては、予後を改善する点で非常に意義深い。道化師様魚鱗癬の新規治療法開発のための本研究の試みは、他の軽症型の魚鱗癬についても応用され得る点で、その成果は大きい。
• 臨床的観点からの成果: 今回の疫学調査のデータと動物実験で開発された新規治療戦略を盛り込んだ、実践的な道化師様魚鱗癬の治療指針が本研究の成果として作成された。これまで本症の実践的な治療指針はなく、罹患児の予後を左右する新生児期において、有効な治療が十分なされていない可能性があった。本研究での指針により、全国的に一般の皮膚科医、新生児科医が迅速、かつ、適切に道化師様魚鱗癬の治療を行える様になることは大きな成果である。
• ガイドライン等の開発: 症状の重篤さ、新生児期の致死率の高さ、そして、発症が稀であることから、本症は十分な疫学的データがなく、治療実態も把握されていない。そのため、実践的な診療、治療ガイドラインはなかった。本研究にて、今回の疫学調査と動物実験データから、実用的な道化師様魚鱗癬の治療指針が作成された。本症は新生児期の危険な状態を乗り切ると、生命予後は著しく改善される点からも、本ガイドラインの有効な活用が期待される。
• その他行政的観点からの成果: 道化師様魚鱗癬は、最も重篤な遺伝性皮膚疾患の一つであるが、これまで本症の患者数の本邦での統計は無く、実際に行われている治療、罹患児の予後も把握されていなかった。今回の疫学調査のデータは、それらを正確に明らかにした点で厚生労働行政の施策へ直接反映される可能性が高い。また、非常に重篤な遺伝病である道化師様魚鱗癬への取り組みは、国民の保健、福祉の向上にとって重要であり、政策形成の過程における参考ケースとなる可能性が高い。
• その他のインパクト: 本研究によるABCA12遺伝子検索データをサイト上にアップしている（http://www.med.nagoya-u.ac.jp/derma/ABCA12/）。また、このサイトは国際的に最も権威ある疾患関連遺伝子変異データベースの一つであるHuman Genome Variation Society（ドイツ・ライデン）のLocus Specific Mutation Databaseのホームページの一つとしてエントリーされている。

発表件数

• 原著論文（和文）: 0件
• 原著論文（英文等）: 100件
• その他論文(和文): 0件
• その他論文(英文等): 4件
• 学会発表(国内学会): 10件
• 学会発表(国際学会等): 1件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 1件 ; http://www.med.nagoya-u.ac.jp/derma/ABCA12/

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Sasaki K, Akiyama M, Yanagi T, et al.; CYP4F22 is highly expressed at the site and timing of onset of keratinization during skin development; J Dermatol Sci , 65 (2) , 156-158 (2012)
• 原著論文2: Natsuga K, Akiyama M, Shimizu H; Malignant skin tumours in patients with inherited ichthyosis; Br J Dermatol , 165 , 263-268 (2011)
• 原著論文3: Akiyama M; The roles of ABCA12 in keratinocyte differentiation and lipid barrier formation in the epidermis; Dermato-Endocrinology , 3 , 107-112 (2011)
• 原著論文4: Yanagi T, Akiyama M, Nishihara H, et al.; AKT has an anti-apoptotic role in ABCA12-deficient keratinocytes; J Invest Dermatol , 131 , 1942-1945 (2011)
• 原著論文5: Umemoto H, Akiyama M, Yanagi T, et al.; New insight into genotype/phenotype correlations in ABCA12 mutations in harlequin ichthyosis; J Dermatol Sci , 61 , 136-138 (2011)
• 原著論文6: Akiyama M; ABCA12 mutations and autosomal recessive congenital ichthyosis: A review of genotype/phenotype correlations and of pathogenetic concepts; Hum Mutation , 31 , 1090-1096 (2010)
• 原著論文7: Akiyama M, Sakai K, Yanagi T, et al.; Transglutaminase1 preferred substrate peptide K5 is an efficient tool in diagnosis of lamellar ichthyosis; Am J Pathol , 176 , 1592-1599 (2010)
• 原著論文8: Sakai K, Akiyama M, Yanagi T, et al.; An Indian family with Sjogren-Larsson syndrome caused by a novel ALDH3A2 mutation; Int J Dermatol , 49 , 1031-1033 (2010)
• 原著論文9: Akiyama M, Sakai K, Yanagi T, et al.; Partially disturbed lamellar granule secretion in mild congenital ichthyosiform erythroderma with ALOX12B mutations; Br J Dermatol , 163 , 201-204 (2010)
• 原著論文10: Shinkuma S, Akiyama M, Inoue A, et al.; Prevalent LIPH founder mutations lead to loss of P2Y5 activation ability of PA-PLA1alpha in autosomal recessive hypotrichosis; Hum Mutation , 31 , 602-610 (2010)
• 原著論文11: Yanagi T, Akiyama M, Nishihara H, et al.; Self-improvement of keratinocyte differentiation defects during skin maturation in ABCA12 deficient harlequin ichthyosis model mice; Am J Pathol , 177 , 106-118 (2010)
• 原著論文12: Nomura Y, Akiyama M, Nomura T, et al.; Chromosome 11q13.5 variant: No association with atopic eczema in the Japanese population; J Dermatol Sci , 59 , 210-212 (2010)
• 原著論文13: Shibata A, Ogawa Y, Sugiura K, et al.; High survival rate of harlequin ichthyosis in Japan; J Am Acad Dermatol , 70 (2) , 387-388 (2014); doi: 10.1016/j.jaad.2013.10.055
• 原著論文14: Shimizu Y, Ogawa Y, Sugiura K, et al.; A palindromic motif in the -2084 to -2078 upstream region is essential for ABCA12 promoter function in cultured human keratinocytes.; Sci Rep , 4 , 6737- (2014); doi:10.1038/srep06737
• 原著論文15: Shibata A, Sugiura K, Suzuki A, et al.; Apparent homozygosity due to compound heterozygosity of one point mutation and an overlapping exon deletion mutation in ABCA12: A genetic diagnostic pitfall.; J Dermatol Sci , 80 , 196-202 (2015)
• 原著論文16: Tanahashi K, Sugiua K, Sato T, et al.; Noteworthy clinical findings of harlequin ichthyosis: digital autoamputation caused by cutaneous constriction bands in a case with novel ABCA12 mutations.; Br J Dermatol , 174 , 689-691 (2016)

公開日・更新日

• 公開日: 2014-05-22
• 更新日: 2016-06-13

収支報告書

• 文献番号: 201128136Z