内臓錯位症候群に対する新規治療薬の開発

文献情報

• 文献番号: 201128132A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 内臓錯位症候群に対する新規治療薬の開発
• 課題番号: H22-難治・一般-173
• 研究年度: 平成23(2011)年度
• 研究代表者(所属機関): 石川 義弘(横浜市立大学 大学院医学研究科 循環制御医学)

研究分担者(所属機関)

• 横山　詩子(横浜市立大学　大学院医学研究科　循環制御医学)
• 岩本　眞理(横浜市立大学　大学院医学研究科　小児科学)
• 市川　泰広(横浜市立大学　大学院医学研究科　循環制御医学)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成23(2011)年度
• 研究費: 10,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

内臓錯位症候群は文字通り内臓の錯位と複雑な心奇形を合併する稀な疾患であり、先天的に脾臓を欠損、または複数の脾臓を有する状態にくわえて、様々な心奇形や内臓異常、免疫低下をともなう。複雑な心奇形によるチアノーゼと心不全症状を認め、複雑心奇形の治療は機能的根治手術に尽きるが、特に動脈管依存性心疾患の循環動態においては肺動脈と大動脈間のシャントが必要である。そのために正常児では閉鎖するはずの動脈管が、開存していなければならない。本研究では内蔵錯位症候群における動脈菅の検討を進めるとともに、開存のための新規治療法を検討した。

研究方法

内臓錯位症候群にともなう動脈管依存性先天性心疾患の患児にとって、動脈管を開存させておくプロスタグランジンの点滴は不可欠である。ところが、プロスタグランジンの半減期は短いために持続点滴を受けなければならない。我々が長年にわたって研究してきた動脈管の開存および閉鎖の分子メカニズムを活用して、動脈管血管平滑筋の閉塞性を検討し、プロスタグランジンの下流の動脈管アデニル酸シクラーゼの活性化だけでなくＰＤＥ阻害により、内膜の肥厚を起こさないで、効果的で長時間作用性に動脈管を開存させる手法を検討した。

結果と考察

アデニル酸シクラーゼサブタイプ選択的な刺激剤であるFD1およびFD2、さらにＰＤＥ阻害剤であるミルリノンを用いて、動物および培養細胞モデルでは顕著な動脈管開存効果を示したが、プロスタグランジン様の内膜肥厚効果はなかった。さらにラット胎児モデルに於いても個体レベルでの効果が確認された。さらに動脈管開存に必要な酸素刺激や成長ホルモン刺激、さらには浸透圧変化の影響が判明した。

結論

内臓錯位症候群症例をはじめとした動脈管サンプルの検討から、閉塞開存の分子メカニズムが判明しつつあり、それに基づいた新規治療法の検討が進んだ。この結果、薬物治療法だけでなくどのような輸液をはじめとする一般処置が重要であるかがわかってきた。これらの結果が内臓錯位症候群の心奇形を持つ患児をはじめとした多数の症例に対するより安全で効果的な治療法の開発に有用と考えられる。

公開日・更新日

• 公開日: 2013-03-04
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201128132B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 内臓錯位症候群に対する新規治療薬の開発
• 課題番号: H22-難治・一般-173
• 研究年度: 平成23(2011)年度
• 研究代表者(所属機関): 石川 義弘(横浜市立大学 大学院医学研究科 循環制御医学)

研究分担者(所属機関)

• 横山　詩子(横浜市立大学　大学院医学研究科　循環制御医学)
• 岩本　眞理(横浜市立大学　大学院医学研究科　小児科学)
• 市川　泰広(横浜市立大学　大学院医学研究科　循環制御医学)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成23(2011)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

内臓錯位症候群は文字通り内臓の錯位と複雑な心奇形を合併する稀な疾患であり、先天的に脾臓を欠損、または複数の脾臓を有する状態にくわえて、様々な心奇形や内臓異常、免疫低下をともなう。複雑な心奇形によるチアノーゼと心不全症状を認め、複雑心奇形の治療は機能的根治手術に尽きるが、特に動脈管依存性心疾患の循環動態においては肺動脈と大動脈間のシャントが必要である。そのために正常児では閉鎖するはずの動脈管が、開存していなければならない。本研究では内蔵錯位症候群における動脈菅の検討を進めるとともに、開存のための新規治療法を検討した。

研究方法

内臓錯位症候群にともなう動脈管依存性先天性心疾患の患児にとって、動脈管を開存させておくプロスタグランジンの点滴は不可欠である。ところが、プロスタグランジンの半減期は短いために持続点滴を受けなければならない。我々が長年にわたって研究してきた動脈管の開存および閉鎖の分子メカニズムを活用して、動脈管血管平滑筋の閉塞性を検討し、プロスタグランジンの下流の動脈管アデニル酸シクラーゼの活性化およびＰＤＥ阻害により、内膜の肥厚を起こさないで、効果的で長時間作用性に動脈管を開存させる手法を検討した。

結果と考察

アデニル酸シクラーゼサブタイプ選択的な刺激剤であるFD1およびFD2およびＰＤＥ阻害剤であるミルリノンを用いて、動物および培養細胞モデルでは顕著な動脈管開存効果を示したが、プロスタグランジン様の内膜肥厚効果はなかった。さらにラット胎児モデルに於いても個体レベルでの効果が確認された。さらに動脈管開存に必要な酸素刺激や成長ホルモン刺激、さらには浸透圧変化の影響が判明した。

結論

内臓錯位症候群症例をはじめとした動脈管サンプルの検討から、閉塞開存の分子メカニズムが判明しつつあり、それに基づいた新規治療法の検討が進んだ。この結果、薬物治療法だけでなくどのような輸液をはじめとする一般処置が重要であるかがわかってきた。これらの結果が内臓錯位症候群の心奇形を持つ患児をはじめとした多数の症例に対するより安全で効果的な治療法の開発に有用と考えられる。

公開日・更新日

• 公開日: 2013-03-04
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201128132C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 内臓錯位症候群においては、複雑な心血管系の奇形を合併することが多い。このため根治的な外科的治療が必要である。しかるに待機期間中には動脈管を開存維持する必要がある。現在の治療薬には様々な副作用が報告されており、患児の生命予後向上のためにも、副作用の少ない効率的な治療薬の開発が必要である。我々は動脈管に発現する酵素を選択的に刺激する薬剤によって動脈管制御が可能となることを見出した。同薬剤には現行の薬剤に見られる呼吸抑制などの副作用が見られなかった。
• 臨床的観点からの成果: プロスタグランジン製剤に代わって、下流のアデニル酸シクラーゼサブタイプを直接刺激することによって、動脈管の開存性を制御することに成功した。同薬剤によって動脈管内膜肥厚を起こさずに内径の開存を維持できることが解った。さらに現行のＰＤＥ阻害剤を使用することによって、同様の細胞内ｃＡＭＰ濃度を高めて、動脈管開存を保持することにも成功した。とりわけＰＤＥ酵素サブタイプが、本邦の心臓血管奇形児の動脈管にも抗発現することを見出した。
• ガイドライン等の開発: 特記すべきことなし
• その他行政的観点からの成果: 特記すべきことなし
• その他のインパクト: 特記すべきことなし

発表件数

• 原著論文（和文）: 10件
• 原著論文（英文等）: 17件
• その他論文(和文): 6件
• その他論文(英文等): 5件
• 学会発表(国内学会): 26件
• 学会発表(国際学会等): 11件
• その他成果(特許の出願): 2件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Ichikawa Y, Yokoyama U, Iwamoto M, Oshikawa J,et al. ; Inhibition of Phosphodiesterase Type 3 Dilates the Rat Ductus Arteriosus without Inducing Intimal Thickening. ; Circ J , 76 (10) , 2456-2464 (2012)
• 原著論文2: Iwatsubo K, Bravo C, Uechi M, Baljinnyam E, et al.; Prevention of heart failure in mice by an antiviral agent that inhibits type 5 cardiac adenylyl cyclase. ; Am J Physiol Heart Circ Physiol. , 302 (12) , 2622-2628 (2012)
• 原著論文3: Fukumura H, Sato M, Kezuka K, Sato I et al. ; Effect of ascorbic acid on reactive oxygen species production in chemotherapy and hyperthermia in prostate cancer cells ; J. Physiol. Sci. , 59 , 854-860 (2012)
• 原著論文4: Yokoyama U, Ishiwata R, Jin M-H, Kato Y, et al. ; Inhibition of EP4 signaling attenuates aortic aneurysm formation. ; PlosOne , 7 , 36724- (2012)
• 原著論文5: Jin M-H, Yokoyama U, Sato Y, Shioda A, et al. ; DNA microarray profiling identified a new role of growth hormone in vascular remodeling of rat ductus arteriosus. ; J. Physiol. Sci. , 61 , 167-179 (2011)
• 原著論文6: Sato M, Hiraoka M, Suzuki H, Yunze B, et al. ; TFE3 is an activator of G protein signaling for nuclear Galp ha16 subunit in the cardiac hypertrophy. ; J.Biol.Chem. , 286 , 1766-1776 (2011)
• 原著論文7: Yokoyama U, Minamisawa S, Katayama A, Tang T, et al. ; Differential regulation of vascular tone and remodeling via stimulation of type 2 and type 6 adenylyl cyclases in the ductus arteriosus. ; Circ Res , 106 , 1882-1892 (2010)
• 原著論文8: Otsu K, Toya Y, Oshikawa J, Kurotani R, Yazawa T, et al.; Caveolin gene transfer improves glucose metabolisms in diabetic mice. ; Am. J. Physiol. Cell Physiol. , 298 , 450-456 (2010)
• 原著論文9: Suzuki S, Yokoyama U, Abe T, Kiyonari H,et al.; Differential roles of Epac in regulating cell death in neuronal and myocardiacl cells. ; J.Biol.Chem. , 285 , 24248-24259 (2010)

公開日・更新日

• 公開日: 2014-05-22
• 更新日: 2016-06-15

収支報告書

• 文献番号: 201128132Z