原因不明の慢性好酸球性肺炎の病態解明、新規治療法、およびガイドライン作成に関する研究

文献情報

• 文献番号: 201128107A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 原因不明の慢性好酸球性肺炎の病態解明、新規治療法、およびガイドライン作成に関する研究
• 課題番号: H22-難治・一般-147
• 研究年度: 平成23(2011)年度
• 研究代表者(所属機関): 谷口 正実(独立行政法人国立病院機構相模原病院 臨床研究センター)

研究分担者(所属機関)

• 長瀬　隆英(東京大学医学部附属病院・呼吸器病学)
• 玉利　真由美(理化学研究所 ゲノム医科学研究センター呼吸器疾患研究チーム)
• 森　晶夫(独立行政法人国立病院機構相模原病院臨床研究センター)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成23(2011)年度
• 研究費: 10,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

原因不明の慢性好酸球性肺炎（CEP）の病因病態、予後因子などは世界的にも明らかにされていない。標準的治療法も未確立である。

研究方法

①新規発症頻度・予後
②発症機序、寄生虫感染や環境真菌の関与
③バイオマーカー、予後予測因子
④病態解析、細胞モデル、動物モデル
⑤遺伝子解析
⑥情報公開・診断治療指針の手引き

結果と考察

1）新規発症（喘息から）の検討を行い、再燃例や肺機能低下例が非常に多いこと、難治性血管炎（Churg-Strauss 症候群）への移行が少なくないこと（２４％）を証明した。また一般成人喘息患者前向き研究で1.5％に経過中にCEPが発症することが判明した。しかし一方では、（高用量ICSの影響か）難治性喘息においてはCEP発症がここ10年で減少していることも明らかとなった。
2）新規発症例での各種寄生虫や多種環境真菌の血清抗体価の上昇がなく、否定的であった。
3）CEPのバイオマーカーとして尿中ロイコトリエン濃度が病勢に応じて増加するだけでなく、著明高値例では、再燃やCSS発症が有意に多く予後予測因子になることを見出した。一方、抗炎症性メディエーターであるLXsの新規代謝産物を尿中で初めて同定し、その低下が好酸球性炎症の程度と相関することを見出した（CEA 2011）。さらに唾液検体も有望な好酸球性メディエーター指標となる可能性を見出した（AI 2011）。
4）T細胞のIL-5産生能がin vivoにおける好酸球活性化に関連していることを証明した（森）。Cys-LTs関連および新規転写コアクチベーターTAZノックアウトマウスの解析し、好酸球性炎症との関連を証明した（長瀬）。
5）好酸球活性化に関わる遺伝子TSLP, IL-33, IL-25の多型と検討したが、有意な相関は認められなかった。（玉利）。
6）過去文献国内誌１８３主要論文、海外誌２５１主要論文（総説を含む）を解析した。また今回の結果をふまえて、その要旨は教科書に掲載予定（２０１２）であり、さらにHPに公開予定である。

結論

多角的かつ国際的なレベルで、CEPの病態、予後、バイオマーカーを臨床的基礎的アプローチで解明しえた。このうち、幾つかは世界初の成績も含まれており、CEP医療に貢献できたと思われる。

公開日・更新日

• 公開日: 2013-03-28
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201128107B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 原因不明の慢性好酸球性肺炎の病態解明、新規治療法、およびガイドライン作成に関する研究
• 課題番号: H22-難治・一般-147
• 研究年度: 平成23(2011)年度
• 研究代表者(所属機関): 谷口 正実(独立行政法人国立病院機構相模原病院 臨床研究センター)

研究分担者(所属機関)

• 長瀬　隆英(東京大学医学部附属病院)
• 玉利　真由美(理化学研究所 ゲノム医科学研究センター呼吸器疾患研究チーム)
• 森　晶夫(独立行政法人国立病院機構相模原病院臨床研究センター)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成23(2011)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

慢性好酸球性肺炎の病因病態、予後因子などは世界的にも明らかにされていない。また多数例の解析、予後も不明である。さらにステロイド以外の治療法も見出されていない。

研究方法

①新規発症頻度・疫学
②日本人CEP１２１例の臨床像
③予後
④予後因子、バイオマーカーの検索
⑤ヒトCEPからの病因・病態解明
⑥日本人CEPにおける遺伝子多型の検索
⑦細胞、動物、KOモデルからの解析
⑧新規治療法の開発

結果と考察

①成人喘息前向き研究で1.5％に経過中にCEPが発症することが判明。しかし難治性喘息におけるCEP発症がここ10年で減少。
②多数例（１２１例）でのCEPの臨床像が明らかにされた。細菌性肺炎との簡易な鑑別方法が同定され、喫煙での発症抑制を確認。
③33例を5年以上、平均7.5年前向きに経過観察した結果90％が再燃し、そのほとんどが複数回再燃した。また21％で経過中CSSを発症。
④バイオマーカーとして尿中LTE4濃度が有用であった。LXsの新規代謝産物を尿中で初めて同定し、その低下が好酸球性炎症の程度と相関。
⑤新規発症例での各種寄生虫や多種環境真菌の血清抗体価の有意な上昇なく、それらの関与が正確に否定された。U-LTE4濃度が拡散能障害に強く影響しており、その機序としてCysLT２受容体の関与が推定された。肺局所では、15HETEとエオキシンC４が肺好酸球性炎症に密接に関連。
⑥末血Eoが10％以上群と未満群とで関連解析：VEGFR1, PPARγで有意な関連を認めた。CEP検体が１５０例以上集積次第、これらの多型の関与を検討予定。
⑦好酸球性炎症には、活性化T細胞により産生されるIL-5の役割が重要であることが明らかになった。CysLT２受容体KOマウスの作成と、炎症性肺疾患発症との関連を明らかにした。
⑧Omalizumabが著明な改善をもたらす可能性が初めて証明。また新規治療薬（特許の関係で公表不可）を開発中で現在良好な効果を確認中。

結論

多角的かつ国際的なレベルで、CEPの病態、予後、バイオマーカーを臨床的基礎的アプローチで解明しえた。また新規治療方法を提案できた。このうち、幾つかは世界初の成績も含まれており、CEP医療に貢献できたと思われる。

公開日・更新日

• 公開日: 2013-03-28
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201128107C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 発症機序、バイオマーカー、遺伝子解析、病体モデル解析で成果をあげた; ・機序：寄生虫や環境真菌の関与を正確に否定。CysLTsが拡散能障害に強く影響しCysLT２経路が関与。15HETEとエオキシンC４が肺好酸球性炎症に関連。; ・バイオマーカーとして尿中LTE4濃度が有用。LXsの低下が好酸球性炎症と相関。; ・遺伝子解析：末血Eo増加がVEGFR1, PPARγで有意な関連。; ・病態モデル：活性化T細胞により産生されるIL-5の役割が重要。CysLT２受容体KOマウスと炎症性肺疾患発症との関連。
• 臨床的観点からの成果: 日本人CEPの疫学、予後、臨床像; 疫学、予後：成人喘息前向き研究で1.5％に経過中にCEPが発症することが判明。5年以上、平均7.5年前向きに経過観察した結果90％が再燃し、そのほとんどが複数回再燃。また21％で経過中CSSを発症。; 臨床像、簡易診断方法：多数例（121例）でのCEPの臨床像が明らかにされた。細菌性肺炎との簡易な鑑別方法が同定され、喫煙での発症抑制を確認。; 新規治療法：Omalizumabが著明な改善をもたらす可能性が初めて証明。また新規治療薬（公表不可）で現在良好な効果を確認。
• ガイドライン等の開発: ・HP上での“CEPの診断と治療の手引き”として公開した。; ・またその概要は専門医向け教科書（間質性肺炎を極める）で公表した。; ・毎年行われるアレルギー専門医育成セミナー（相模原臨床アレルギーセミナー：日本アレルギー学会との共催）講義での専門医２８０名へ向けての情報伝達した。
• その他行政的観点からの成果: 特になし
• その他のインパクト: 特になし

発表件数

• 原著論文（和文）: 0件
• 原著論文（英文等）: 5件
• その他論文(和文): 0件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 8件
• 学会発表(国際学会等): 3件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 3件 ; 毎年の専門医向けセミナーで講義

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Ono E, Mita H, Taniguchi M, et al.; Concentration of 14,15-leukotriene C4 (eoxin C4) in bronchoalveolar lavage fluid.; Clin Exp Allergy. , 39 (9) , 1348-1352 (2009)
• 原著論文2: Higashi N, Mita H, Ono E, et al.; Profile of eicosanoid generation in aspirin-intolerant asthma and anaphylaxis assessed by new biomarkers.; J Allergy Clin Immunol. , 125 (5) , 1084-1091 (2010)
• 原著論文3: Ono E, Taniguchi M, Higashi N, et al.; CD203c expression on human basophils is associated with asthma exacerbation.; J Allergy Clin Immunol. , 125 (2) , 483-489 (2010)
• 原著論文4: Ono E, Taniguchi M, Higashi N, et al.; Increase in salivary cysteinyl-leukotriene concentration in patients with aspirin-intolerant asthma.; Allergol Int. , 60 (1) , 37-43 (2011)
• 原著論文5: Yamaguchi H, Higashi N, Mita H, et al.; Urinary concentrations of 15-epimer of lipoxin A4 are lower in patients with aspirin-intolerant compared with aspirin-tolerant asthma.; Clinical & Experimental Allergy. , 1-8 (2011)

公開日・更新日

• 公開日: 2014-05-22
• 更新日: -

収支報告書

• 文献番号: 201128107Z