肺胞蛋白症の難治化要因の解明と診断、治療、管理の標準化と指針の確立

文献情報

• 文献番号: 201128106A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 肺胞蛋白症の難治化要因の解明と診断、治療、管理の標準化と指針の確立
• 課題番号: H22-難治・一般-146
• 研究年度: 平成23(2011)年度
• 研究代表者(所属機関): 井上 義一(国立病院機構近畿中央胸部疾患センター 臨床研究センター)

研究分担者(所属機関)

• 中田　光(新潟大学医歯学総合病 院,生命科学医療センタ-)
• 山口　悦郎(愛知医科大学医学部内 科学講座呼吸器・アレ ルギー内科 )
• 瀬戸口　靖弘(東京医科大学、内科学 第一講座 )
• 一和多　俊男(東京医科大学八王子医 療センター呼吸器内科 )
• 海老名　雅仁(東北大学大学院医学系研 究科、呼吸器病態分野 )
• 田澤　立之(新潟大学医歯学総合病 院,生命科学医療センター )
• 石井　晴之(杏林大学医学部附属病 院、呼吸器内科学 )
• 北市　正則(国立病院機構近畿中央 胸部疾患センター、検 査科 )
• 審良　正則(国立病院機構近畿中央 胸部疾患センター、放 射線科 )
• 新井　徹(国立病院機構近畿中央 胸部疾患センター、呼吸器内科学 )

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成23(2011)年度
• 研究費: 10,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

肺胞蛋白症(PAP)の難治化要因、予後因子を明らかにしする。診断、治療、管理の標準化と指針作製。診断治療標準化。情報発信と患者支援。

研究方法

自己免疫性、続発性、先天性の各PAPの横断的、縦断的調査、基礎的研究を実施。全肺洗浄法の全国調査。抗GM-CSF抗体測定ELISA法の標準化。PAP勉強会を大阪と東京で交互に実施。ホームページ改訂。

結果と考察

(1) 「PAPの診断、治療、管理の指針」を毎年改訂し最新情報追加。
(2) 自己免疫性PAPの縦断的予後調査(5年間観察79例)で、治療指針の妥当性が確認された。肺線維症合併、感染症合併は予後不良因子であった。続発性PAPの多くは骨髄異形成症候群(MDS)であった。自己免疫性に比べ予後不良であった。新生児科を中心に先天性PAPの全国登録システム構築が試みられた。先天性PAPの罹患率は10万出生あたり0.07- 0.09人。
(3)全肺洗浄法：全国実態調査211施設に1次アンケート送付し全国実態調査実施した。問題点が明らかになった。
GM-CSF吸入療法開発：自己免疫性PAPに対しGM-CSF吸入治療第2相臨床研究実施し論文化。GM-CSF吸入治療で改善例ではBAL液中のGM-CSF抗体が減少していた。
(4) 第1回肺胞蛋白症勉強会、第2回肺胞蛋白症勉強会実施。日本肺胞蛋白症患者会発足。第3回肺胞蛋白症勉強会、第1回日本肺胞蛋白症患者会総会開催。
公式ホームページによる情報発信：医療従事者用、一般利用者向けホームページ作成。
(5) 血液内科の医師と合同で続発性PAP検討会実施した。

結論

肺の線維化と感染症合併は自己免疫性PAPの予後因子である。予後改善のためにはその対策が必要。診断、治療、管理の標準化と指針が改訂された。全肺洗浄法は標準化が求められる。GM-CSF吸入療法は全肺洗浄同様期待される治療である。PAPのホームページを順次改訂した。一部英語版作製し海外PAP研究グループと相互リンク。PAP患者会を支援した。

公開日・更新日

• 公開日: 2013-03-10
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201128106B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 肺胞蛋白症の難治化要因の解明と診断、治療、管理の標準化と指針の確立
• 課題番号: H22-難治・一般-146
• 研究年度: 平成23(2011)年度
• 研究代表者(所属機関): 井上 義一(国立病院機構近畿中央胸部疾患センター 臨床研究センター)

研究分担者(所属機関)

• 中田　光(新潟大学医歯学総合病院,生命科学医療センター)
• 山口　悦郎(愛知医科大学医学部内科学講座呼吸器・アレルギー内科 科 )
• 瀬戸口　靖弘(東京医科大学、内科学第一講座、呼吸器内科)
• 一和多　俊男(東京医科大学八王子医療センター呼吸器内科)
• 海老名　雅仁(東北大学大学院医学系研究科、呼吸器病態分野)
• 田澤　立之(新潟大学医歯学総合病院,生命科学医療センター)
• 石井　晴之(杏林大学医学部附属病院、呼吸器内科)
• 北市　正則(国立病院機構近畿中央胸部疾患センター、検査科)
• 審良　正則(国立病院機構近畿中央胸部疾患センター、放射線科)
• 新井　徹(国立病院機構近畿中央胸部疾患センター)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成23(2011)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

肺胞蛋白症(PAP)の難治化要因、予後因子を明らかにし診断、治療、管理の標準化と指針を確立する。病態解明と新たな治療法の開発を行う。情報発信、患者支援。

研究方法

自己免疫性、続発性、先天性PAPに関して横断的、縦断的調査、基礎的研究を行う。GM-CSF測定の標準化。患者支援実施。

結果と考察

(1) 「PAPの診断、治療、管理の指針」を改訂し最新版作製。
(2) 【自己免疫性PAP】5年間観察79例解析。9人死亡、5年生存率92%、10年生存率81%。非死亡例でも治療を繰り返していた。肺線維症合併、感染症合併は予後不良。【続発性PAP】続発性PAP28例で2年生存率49%、骨髄異形成症候群(MDS)診断後のMSTは40カ月、5年生存率は64%。【先天性PAP】特発性間質性肺炎7例（３例SP-C異常症、ABCA3異常症１例、CPAP３例確認。先天性PAPの罹患率は10万出生あたり0.07- 0.09人。
(3)PAP診断と治療法の標準化と新たな治療法の開発：
全肺洗浄法：全国実態調査211施設にアンケートを発送し全肺洗浄法の全国実態調査実施。34施設で自己免疫性PAP80症例に対して左右別全肺洗浄が217回施行。
GM-CSF吸入療法開発：自己免疫性PAPに対しGM-CSF吸入治療第2相臨床研究実施。
GM-CSF吸入有効例の後解析：GM-CSF吸入治療で改善した患者肺のBAL液中のGM-CSF抗体の減少と有効性が関連した。
(4) 第1回肺胞蛋白症勉強会、第2回肺胞蛋白症勉強会実施。日本肺胞蛋白症患者会発足。第3回肺胞蛋白症勉強会、第1回日本肺胞蛋白症患者会総会開催。
公式ホームページによる情報発信：医療従事者用、一般利用者向けホームページ作成。
(5) 肺胞蛋白症ワークショップ：2007年８月30-31日大阪近畿中央胸部疾患センターで臨床画像病理会議実施。
続発性PAP検討会：2011年11月5日、血液内科呼吸器内科医と臨床画像検討会開催。
(6)成人発症先天性PAPの遺伝子異常の同定：全国調査時未分類PAPとされていたPAP症例についてGM-CSFRβ鎖の欠損によりGM-CSF-Rβcの異常を来した成人発症の先天性PAPと診断し報告した。

結論

PAPの難治化要因、予後因子が明らかにされた。診断、治療、管理の標準化と指針が完成した。GM-CSF吸入療法は期待される治療である。PAPのホームページが確立。PAP患者会がスタートした。患者会から、(1) 治療費負担軽減 (特定疾患)、(2) GM-CSF等新薬開発と保険適用、(3) 研究補助費継続、の要望あり。

公開日・更新日

• 公開日: 2013-03-10
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201128106C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 我々は抗GM-CSF自己抗体の有無による肺胞蛋白症（PAP）の新しい分類を提示し、横断的、縦断的疫学調査予後調査を実施した。自己免疫性PAPでは肺線維症と感染症の合併が予後に重要でありその対策が必要である。血液内科と合同で続発性PAP、新生児科と合同で先天性PAPの検討会を実施した。分類不能PAPからGM-CSFRの異常による成人発症先天性PAPを報告した。
• 臨床的観点からの成果: PAPの診断、治療指針を完成した。、その結果、何か新しい分類に基づく診断、治療、管理が可能となった。肺の線維化と感染症が予後不良因子である事が判明し、その対策が重要である。抗GM-CSF抗体測定の診断支援システムが構築された。今後更なる普及に努めたい。GM-CSF吸入による新しい治療法を開発し今後の普及が課題である。
• ガイドライン等の開発: 肺胞蛋白症の診断、治療、管理の指針を完成した。その内容は、複数の医学雑誌、学会で引用紹介されている。平成24年4月20日日本呼吸器学会総会の教育講演紹介した（井上）。またヨーロッパ、米国によるPAPの国際ガイドライン委員会で、本指針の一部を英訳し紹介した。国際ガイドラインの参考になる予定である。
• その他行政的観点からの成果: PAPは特定疾患ではないため審議会での参考はないが、我々のガイドラインは日本呼吸器学会を始め、海外でも話題を集めている。患者会からの要望に、医療費の補助の実現（特定疾患への提言）、有効な治療法の開発、PAP研究費の継続が挙げられている。PAPは現在奨励研究対象疾患であるが、患者希望を実現するために、特定疾患への提言を患者会と共に進めたい。
• その他のインパクト: 上記の通り平成24年4月20日日本呼吸器学会総会の教育講演紹介した（井上）。またヨーロッパ、米国によるPAPの国際ガイドライン委員会で、本指針の一部を英訳し紹介した。現在PAPに関する多くの医学雑誌の依頼原稿で引用されている。我々はインターネットにホームページを公開し、患者、医療従事者が利用し診療支援に役立っている。PAP勉強会を定期的に東京、大阪で交互に実施している。PAP患者会が設立された。PAPの名前が徐々に一般国民に定着しつつある。

発表件数

• 原著論文（和文）: 1件
• 原著論文（英文等）: 18件
• その他論文(和文): 30件 ; 和文の依頼原稿多数有り。
• その他論文(英文等): 2件
• 学会発表(国内学会): 40件 ; 国内学会、招聘講演多数発表
• 学会発表(国際学会等): 30件 ; 国外学会、招聘講演多数発表
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計1件
• その他成果(特許の取得): 0件 ; 抗GM-CSF自己抗体及びその測定試薬（平成21年9月11日）
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 8件 ; 学会活動、勉強会、等 件数では表現困難である。

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Ohashi K, Sata A(1人略) Inoue Y, et al..; Reduced GM-CSF autoantibody in improved lung of autoim une pulmonary alveolar proteinosis.; Eur. Respir.J. , 39 (3) , 777-780 (2012)
• 原著論文2: Tachibana K, Inoue Y, Nishiyama A, et al..; Polymyxin-B Hemoperfusion for Acute Exacerbation of Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Serum IL-7 as a Prognostic Marker.; Sarcoidosis vasculitis and diff use lung diseases, , 28 , 113-122 (2011)
• 原著論文3: Ohashi K, Sato A, Takada T et al.; Direct evidence that GM-CSF inhalation improves lung clearance in pulmonary alveolar proteinosis.; Respir Med , 106 (2) , 284-293 (2012)
• 原著論文4: Ishii H, Tazawa R, Kaneko C, et al.; Clinical features of secondary pulmonary alveolar proteinosis: pre-mortem cases in Japan.; Eur Respir J. , 37 (2) , 465-468 (2011)
• 原著論文5: Akira M, Inoue Y, Arai T, et al.; Long-term follow-up high-resolution CT findings in non-specific interstitial pneumonia.; Thorax. , 66 (1) , 61-65 (2011)
• 原著論文6: Tazawa R, Trapnell BC, Inoue Y, et al; Inhaled granulocyte/macrophage-colony stimulating factor as therapy for pulmonary alveolar proteinosis.; Am J Respir Crit Care Med , 181 (12) , 1345-1354 (2010)
• 原著論文7: Ishii H, Trapnell BC, Tazawa R, et al; Comparative study of high-resolution CT findings between autoimmune and secondary pulmonary alveolar proteinosis.; Chest , 136 (5) , 1348-1355 (2009)
• 原著論文8: Sugimoto C, Arai T, Nishiyama A, et al; Multidisciplinary assessment of effects, safety and procedure of whole lung lavage for 8 patients with autoimmune pulmonary alveolar proteinosis.; Nihon Kokyuki Gakkai Zasshi. , 49 (8) , 569-576 (2011)
• 原著論文9: McCormack FX, Inoue Y, Moss J, et al..; Efficacy and safety of sirolimus in lymphangioleiomyomat osis.; N Engl J Med. , 364 (17) , 1595-1606 (2011)
• 原著論文10: Trapnell BC, Nakata K, Inoue Y.; Autoimmune pulmonary alveolar proteinosis.; Molecular Basis o f Pulmonary Disease Insights from Rare Lung Disorders. , 111-132 (2010)
• 原著論文11: McCormack FX, Sullivan EJ, Inoue Y.; Lymphangioleiomyomatosis; Murray&Nadel’s textbook of re spiratory medicine. , 1496-1515 (2010)
• 原著論文12: Young LR, (2人略) Inoue Y, et al..; Serum Vascular Endothelial Growth Factor-D Prospectively Di stinguishes Lymphangioleiomyomatosis from Other Diseases; Chest , 138 (3) , 674-681 (2010)
• 原著論文13: Taniguchi H, (58人略) Inoue Y, et al..; Pirfenidone in idiopathic pulmonary fibrosis.; Eur Respir J. , 35 (4) , 821-829 (2010)
• 原著論文14: Akira M, Inoue Y, Kitaichi M, et al..; Usual interstitial pneumonia and nonspecific interstitial pneu monia with and without concurrent emphysema: thin-section CT findings; Radiology , 251 , 271-279 (2009)
• 原著論文15: Akira M, Toyokawa K, Inoue Y, et al.; Quatitative CT in chronic obstructive pulmonary disease: Inspiratory and expiratory assessment.; AJR, , 192 , 267-272 (2009)
• 原著論文16: Masuko H, (2人略), Nakata K, et al.; Indium-Tin Oxide Does Not Induce GM-CSF Autoantibodie s; Am J Respir Crit Care Med. , 184 , 741-741 (2011)
• 原著論文17: Tanaka T, (11人略）Nakata K, Morimoto K. et al; Adult-onset hereditary pulmonary alveolar proteinsosis caused by a single-base deletion in CSF2RB.; J. Med. Genetics , 10 , 1136-1140 (2010)
• 原著論文18: Watanabe M, (3人略) Nakata K. et al; High avidity cytokine autoantibodies in health and disease: Patho genesis and Mechanisms.; Cytokine & Growth Factor Reviews. , 21 (4) , 263-273 (2010)
• 原著論文19: Sakagami T,(6 人略) Nakata K (5 人略),; Patient-derived GM-CSF Autoantibodies Rep roduce Pulmonary Alveolar Proteinosis in Non-human Primates.; Am J Respir Crit Care Med. , 182 (1) , 49-61 (2010)
• 原著論文20: Urano S, (8 人略) Nakata K. et al; A cell free assay to estimate the neutralizing capacity of granulocyte -macrophage colony-stimulating factor autoantibodies.; J Immunol. Methods , 360 (1) , 141-148 (2010)

公開日・更新日

• 公開日: 2014-05-22
• 更新日: 2016-06-13

収支報告書

• 文献番号: 201128106Z