わが国初の周産期心筋症の診断治療指針を作成するための臨床研究

文献情報

• 文献番号: 201128102A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: わが国初の周産期心筋症の診断治療指針を作成するための臨床研究
• 課題番号: H22-難治・一般-142
• 研究年度: 平成23(2011)年度
• 研究代表者(所属機関): 神谷 千津子(独立行政法人国立循環器病研究センター 周産期・婦人科部)

研究分担者(所属機関)

• 池田　智明(三重大学院医学系研究科　病態解明医学講座　生殖病態生理学)
• 植田　初江(独立行政法人国立循環器病研究センター　臨床検査部病理科)
• 岸本　一郎(独立行政法人国立循環器病研究センター　糖尿病・代謝内科)
• 石田　充代(明治大学農学部　生命科学科)
• 神谷　厚範(独立行政法人国立循環器病研究センター研究所　循環動態制御部)
• 大谷　健太郎(独立行政法人国立循環器病研究センター研究所　再生医療部)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成23(2011)年度
• 研究費: 10,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

周産期心筋症は、わが国における妊産婦死亡の原因として重要な疾患である。しかし、疾患の特徴上、産科と循環器科の境界領域に属し、医療空白であるため、疾患概念すら周知されておらず、わが国における危険因子や予後などの臨床像はほとんど明らかにされていなかった。そこで本研究班は、平成21年、わが国初の後方視的全国調査を施行し、発症率、危険因子、予後を明らかにした。この結果を踏まえ、診断治療指針作成の基盤となる各種項目についての検討や検体集積、モデル動物実験を行い、病態解明に向けた臨床・基礎研究を実施する。

研究方法

新規発症ベースで症例登録研究を実施する。診断時、2週後、3ヶ月後、半年後、1年後に検体を採取し、BNP、カテコラミン、RASに付け加えて、病因と推測される切断プロラクチンなど、疾患特異的因子の可能性をもつ指標を測定する。既存心不全治療、抗凝固療法、新規治療法としての抗プロラクチン療法の有効性について、検討する。欧米の症例登録調査との協調を図る。周産期心筋症モデルマウスの病態研究と抗プロラクチン療法の効果検討を進め、基礎研究結果を反映したDCM・高血圧関連遺伝子検索を実施する。

結果と考察

前方視的研究では、22症例の登録を得た。途中解析結果、最大危険因子である高血圧合併患者が半数を占め、切断プロラクチン値は患者群で圧倒的に増加しており、診断検査として有用である可能性が示唆された。心内血栓合併例の予後は悪く、低心機能例での抗凝固療法は重要である。抗プロラクチン療法は、大きな副作用なく、使用例は全例心機能が回復傾向にあった。また、周産期心筋症モデルマウス実験においても、抗プロラクチン療法の有効性が判明した。高血圧関連遺伝子を含めた遺伝子検索を平成23年9月から開始した。ヨーロッパ心臓病学会の症例登録研究と共同研究するなど、国際協力体制を構築した。

結論

　今後、妊婦の高齢化に伴い、わが国においても周産期心筋症の症例数の増加が予測される。本研究は、前向き症例登録を開始し、臨床疫学情報を得るとともに、疾患概念の普及に大いなる役割を果たしている。リスクを把握し、予防もしくは早期発見早期治療にむけた取り組みが必須であり、本研究結果をもとにした診断・治療ガイドライン作成が急務の課題である。また、新規治療法についても、その有効性がある程度確認できるようであれば、今後、高度先進医療承認に向けた取り組みを行っていく。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-09
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201128102B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: わが国初の周産期心筋症の診断治療指針を作成するための臨床研究
• 課題番号: H22-難治・一般-142
• 研究年度: 平成23(2011)年度
• 研究代表者(所属機関): 神谷 千津子(独立行政法人国立循環器病研究センター 周産期・婦人科部)

研究分担者(所属機関)

• 池田　智明(三重大学院　医学系研究科　病態解明学講座　生殖病態生理学)
• 植田　初江(独立行政法人国立循環器病研究センター　臨床検査部病理科)
• 岸本　一郎(独立行政法人国立循環器病研究センター　糖尿病・代謝内科)
• 石田　充代(明治大学農学部　生命科学科)
• 神谷　厚範(独立行政法人国立循環器病研究センター研究所　循環動態制御部)
• 大谷　健太郎(独立行政法人国立循環器病研究センター研究所　再生医療部)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成23(2011)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

周産期心筋症は、原因不明の希少難治性疾患であるが、産科と循環器科間の医療空白となり、疾患概念すら周知されていない。さらに、妊娠という特殊な状況下であるため、心不全を発症しても気づかれにくく、診断遅延傾向にある。早期診断早期治療が、予後改善に果たす役割は大きく、病因解明や治療開発研究とともに、疾患概念や診断検査の普及が急務の課題である。そこで本研究は、患者予後改善を目指した診断治療指針作成のための、前方視的多施設症例研究やモデル動物実験による病因病態解明と、疾患概念の普及、臨床調査における国際協力体制の構築を目的とした。

研究方法

前方視的全国多施設共同研究を開始した。登録症例では一定時期に臨床データと検体を収集し、診断や病態に関与する因子を測定、検討した。組織検体、遺伝子検体についても集約化を行った。既存心不全治療、抗凝固療法、新規治療法としての抗プロラクチン療法の有効性について、後方視的・前方視的全国調査結果をあわせ、検討した。欧米の症例登録調査との協力体制を構築した。また、周産期心筋症モデルマウスによる基礎実験での病態解明・治療法検討研究を実施した。

結果と考察

多施設共同研究では、切断プロラクチン測定が診断検査として有用な可能性が示唆された。新規治療法である抗プロラクチン療法施行例は、全例心機能が回復傾向にあり、大きな副作用を認めなかった。しかしながら、3カ月後の心機能については、非内服例と有意差がなく、症例を増やしての検討が必須である。また、モデルマウス実験では抗プロラクチン療法が有効であり、基礎実験結果をもとに、高血圧関連遺伝子などの遺伝子検索研究を開始した。後方視的研究結果を論文報告し、各種学会でも、新たな知見を報告し、疾患概念周知に努めた。ヨーロッパ心臓病学会の症例登録研究と共同研究するなど、国際協力体制を構築した。

結論

今後、妊婦の高齢化に伴い、わが国においても周産期心筋症の症例数の増加が予測される。本研究は、多施設共同研究により、臨床疫学情報を得るとともに、検体の集約化と遺伝子検索を開始し、病態解明に向け、大きな意義を持つ。今後、リスクを把握し、予防もしくは早期発見早期治療にむけた取り組みが必須であり、本研究成果をもとにした診断・治療ガイドライン作成が急務の課題である。また、新規治療法の有効性が確認できれば、今後、高度先進医療承認に向け、取り組んでいく。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-09
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201128102C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 希少疾患のため、単施設での症例集積が困難である中、本研究は、多施設前向き症例登録を継続し、これまで約50例の臨床疫学情報を得、検体集積を行っている。このような詳細な前向き臨床研究は、世界初である。また、診断特異検査がなく、あくまで除外診断に過ぎなかった当該疾患において、切断プロラクチンが診断特異検査となり得る可能性を示し、また、モデル動物実験・臨床研究を基に、新規治療法（抗プロラクチン療法）の有効性についても検討している。
• 臨床的観点からの成果: 早期発見早期治療が予後に影響すると考えられるが、妊婦という特殊状況下で、診断は遅延傾向にあった。そこで本研究成果を基に、循環器・産科医を中心に、ハイリスク患者において心不全症状に留意し、適時BNP測定などでスクリーニングを行うことの周知を図った本研究の成果は大きい。また、現在行っている診断検査や新規治療法の有効性の検討は、今後臨床上、大きな意義を持つと考える。今後、妊婦の高齢化に伴い、わが国においても周産期心筋症の症例数の増加が予測されるため、本研究の継続は非常に重要である。
• ガイドライン等の開発: 本研究成果を基に、海外とも協調しながらの診断治療ガイドラインの作成を目指している。平成26年度からは、検査値と危険因子を統合スコア化した診断ガイドライン作成に着手している。既存・新規治療法を考慮した治療指針の開発を目指す。新規治療法については、その有効性がある程度確認できるようであれば、今後、高度先進医療承認に向けた取り組みを行っていく。
• その他行政的観点からの成果: 未曾有の少子化が進む中、安心安全な妊娠出産を実現する医療は非常に重要である。周産期心筋症は、欧米では母体間接死亡原因の主な疾患のひとつであり、妊娠中に心不全を発症すれば、児の予後にも影響する。事実、わが国においても周産期心筋症による母体死亡報告は後を絶たない。このような致死性疾患であるにもかかわらず、産科と循環器科の境界領域であるがために、疾患概念の周知や専門家の育成が不十分であった。本研究により、疾患概念が周知され、専門家が育成され、母児予後の向上の一助になっていると考える
• その他のインパクト: UMIN-CTR臨床試験登録に登録して研究内容を公開するとともに、日本循環器学会の大規模臨床試験支援を受けている。症例登録医に向けて2013年よりNewsLetterを発行している。また、毎年循環器学会と産婦人科学会の学術集会において途中経過を広く広報し、その内容は研究ホームページ(http://www.周産期心筋症.com)でも公開している。周産期心筋症についての疾患情報ホームページと、症例登録用ホームページをインターネット上に公開し、医療従事者、患者家族に広く情報提供を行っている。

発表件数

• 原著論文（和文）: 32件 ; 「産褥（周産期）心筋症」産婦人科の実際63(2)233-239,2014 他27件
• 原著論文（英文等）: 2件 ; Circulation Journal 76(4）: 957-963, 2012 Circulation Journal 75(8）: 1975-1981, 2011
• その他論文(和文): 0件
• その他論文(英文等): 12件 ; American Journalof Obstetrics & Gynecology 209(5)421e1-6,2013 他11件
• 学会発表(国内学会): 22件 ; 第65回日本産科婦人科学会学術講演会（2013年4月）「周産期心筋症における抗プロラクチン療法の有効性についての研究：全国多施設前向き共同研究」18件
• 学会発表(国際学会等): 4件 ; The 3rd International CPP 2014年2月 他3件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 75件 ; 日本国内学会会場（日循、日産婦、各地方会会場等）でポスター掲示やパンフレット及びノベルティを配布し、登録研究の広報活動を行った。（件数はＨ23～25年）

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Chizuko A. Kamiya, Masafumi Kitakaze, Hatsue Ueda, et al.; Different Characteristics of Peripartum Cardiomyopathy between Complicated with and without Hypertensive Disorders ?Results from Japanese Nationwide Survey of Peripartum Cardiomyopathy?; Circulation Journal , 75 (8) , 1975-1981 (2011)
• 原著論文2: Chizuko A. Kamiya, Tadashi Iwamiya, Reiko Neki,et al.; Outcome of Pregnancy and Effects on the Right Heart in Women with Repaired Tetralogy of Fallot; Circulation Journal , 76 (4) , 957-963 (2012)

公開日・更新日

• 公開日: 2014-05-22
• 更新日: 2016-05-26

収支報告書

• 文献番号: 201128102Z