先天性大脳白質形成不全症の診断と治療に向けた研究

文献情報

• 文献番号: 201128092A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 先天性大脳白質形成不全症の診断と治療に向けた研究
• 研究課題名（英字）: -
• 課題番号: H22-難治・一般-132
• 研究年度: 平成23(2011)年度
• 研究代表者(所属機関): 井上 健(国立精神・神経医療研究センター 神経研究所 疾病研究第二部)

研究分担者(所属機関)

• 小坂　仁(神奈川県立こども医療センター　神経内科)
• 黒澤健司(神奈川県立こども医療センター　遺伝科)
• 高梨潤一(亀田総合病院　小児神経科)
• 山本俊至(東京女子医科大学　統合医科学研究所)
• 岩城明子(九州大学　生体防御医学研究所)
• 出口貴美子(国立精神・神経医療研究センター　神経研究所)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成23(2011)年度
• 研究費: 10,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

先天性大脳白質形成不全症は、原因不明の中枢神経系髄鞘の形成不全を特徴とし、非常に重篤な症状を呈する稀な神経疾患の一群である。本研究は、臨床・基礎研究一体型の研究組織を構築し、先天性大脳白質形成不全症の診断から治療までにかかる研究を一体的に推進することを目的とする。

研究方法

臨床の実態の把握調査と診断の推進のための研究として、
(1) 全国疫学調査の結果の集計とフィードバック
(2) 画像と遺伝子診断を含めた診断基準と疾患分類、治療指針の確立
(3) ウェブサイトの作成と公開
(4) MRI画像の収集とデータベース化
(5) 患者家族や看護療育スタッフを対象とした公開セミナーの開催
(6) 遺伝子診断と遺伝子カウンセリングの整備推進
病態解明と治療法開発に向けた基盤整備と基礎研究の推進として
(1) リンパ芽球および皮膚線維芽細胞など生体試料の登録・保存
(2) 治療法開発へ向けた基礎研究のための基盤整備
(3) 国際共同研究による海外の診療および研究実態の把握

結果と考察

臨床研究では、診断基準と疾患分類の作成や疫学調査などの本研究課題の必須課題であったが、これらについては、報告と周知を含めて、目標を達成した。公開セミナーは、回を追うごとに充実し、単なる患者家族への情報提供のみならず、家族間のネットワークの構築を通じての患者家族会の設立に大きく寄与することができた。また、患者と研究者とのネットワークも同時に構築されており、ウェブサイトの公開とともに、今後も更なる発展的な展開が期待される。頭部MRI画像の収集とデータベースの構築に関しては、本邦でも他に類を見ない研究として、今後の発展が期待される。遺伝子解析については、小脳萎縮と脳梁低形成を伴うび漫性大脳白質形成不全症の新規疾患遺伝子を同定した。一方、基礎研究では、生体試料の収集については、iPS細胞の樹立が進み、これを利用した病態解明研究や治療法開発への足がかりがより確実なものとなった。実際に複数の班員の研究施設で疾患iPSを用いた研究が進行しており、今後の成果が期待される。病態解明と治療法開発研究は、クルクミンに加え、複数の異なる分子病態に対する治療法開発研究が進行しており、今後の実用化に向けた研究の発展が期待される。

結論

３年計画の最終年度に当たり、先天性大脳白質形成不全症の診断あるいは疫学といった臨床の基盤的な研究、遺伝子診断などの応用医療、そして治療法開発に向けた基礎研究といった幅広い領域についての多面的に研究を行い、本疾患の診断と治療に大きな進歩をもたらすことができた。

公開日・更新日

• 公開日: 2013-03-28
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201128092B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 先天性大脳白質形成不全症の診断と治療に向けた研究
• 研究課題名（英字）: -
• 課題番号: H22-難治・一般-132
• 研究年度: 平成23(2011)年度
• 研究代表者(所属機関): 井上 健(国立精神・神経医療研究センター 神経研究所 疾病研究第二部)

研究分担者(所属機関)

• 小坂　仁(神奈川県立こども医療センター　　神経内科)
• 黒澤健司(神奈川県立こども医療センター　　遺伝科)
• 高梨潤一(亀田総合病院　小児神経科)
• 山本俊至(東京女子医科大学　統合医科学研究所)
• 岩城明子(九州大学　生体防御医学研究所)
• 出口貴美子(国立精神・神経医療研究センター　神経研究所)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成23(2011)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

先天性大脳白質形成不全症は、原因不明の中枢神経系髄鞘の形成不全を特徴とし、非常に重篤な症状を呈する稀な神経疾患の一群である。本研究は、臨床・基礎研究一体型の研究組織を構築し、先天性大脳白質形成不全症の診断から治療までにかかる研究を一体的に推進することを目的とする。

研究方法

平成21年度より開始した先天性大脳白質形成不全症に関する全国実態調査と診断基準と治療指針の策定、病態解明や治療法開発のための基盤整備等の総体的な研究を推進した。平成22年度からは、臨床研究では、遺伝子診断の体制の確立と推進、患者家族とのネットワークの確立を重点的に進めた。基盤研究では、患者生体試料の登録と収集、遺伝子解析あるいは画像解析の手法を用いた病態解明、新規疾患遺伝子の同定、さらに治療法を開発するための基盤整備を進め、臨床研究と基盤研究が有機的に連係した研究を推進した。

結果と考察

(1)臨床の実態の把握調査と診断の推進のための研究
H21年度に実施した全国疫学調査の結果の集計と公表、フィードバックを行った。画像と遺伝子診断を含めた診断基準と疾患分類および治療指針を作成、公表、周知した。市民公開セミナーを開催し、患者家族会の設立をサポートし、アウトリーチによる情報の交換を行った。ウェブサイトを開設し、様々な情報の発信を行った。遺伝子診断のシステムを整備し、遺伝子解析による推進した。また、新規疾患遺伝子POLR3AおよびPOLR3Bを同定し、報告した。国立精神・神経医療研究センター脳病態統合イメージングセンターと共同で患者の脳MRI画像の収集とデータベース化を推進した。
(2)治療法開発に向けた基盤整備と基礎研究の推進
リンパ芽球、皮膚線維芽細胞など生体試料の登録・保存を進めた。iPS作成目的にて約10例の皮膚線維芽細胞が収集され、一部が慶應大学および難病班熊本大に供与された。東京女子医大および国立精神・神経医療研究センターなど班員の施設でもiPSを作成した。治療法開発へ向けた基礎研究として、PLP1点変異によるPMDに対する治療薬候補として、クルクミンなど複数の治療薬候補を同定した。オートファジーを増強することによりPLP1重複の細胞内病態を軽減する候補化合物を食品化合物ライブラリーより同定した。動物用高性能7T－MRIを用いてPMD疾患モデルマウス画像病態解析を行った。

結論

先天性大脳白質形成不全症の診断あるいは疫学といった臨床の基盤的な研究、遺伝子診断などの応用医療、そして治療法開発に向けた基礎研究といった幅広い領域についての多面的に研究を行い、本疾患の診断と治療に大きな進歩をもたらすことができた。

公開日・更新日

• 公開日: 2013-03-28
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201128092C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 先天性大脳白質形成不全症の遺伝子解析を進め、新規疾患遺伝子POLR3AおよびPOLR3Bの同定を始め、複数の興味深い遺伝子変異と分子機序を報告した。治療法の開発としてクルクミンなどの治療薬候補を複数同定し、疾患モデルマウスを用いて効果を検証した。疾患iPSを作成し、これを用いて病態解明を進めた。また動物用MRIを用いたモデルマウス脳画像解析により、新規病態を明らかにした。先天性大脳白質形成不全症の遺伝子、細胞、画像、治療と多面的な知見を得ることにより、病態の理解と治療への基盤的知見を得た。
• 臨床的観点からの成果: 全国疫学調査の集計と解析を行い、学会にて公表した。ウェブサイトを立ち上げて、疾患に関する情報を発信している。診断基準と疾患分類および治療指針を臨床現場で広く活用してもらえるように、ウェブサイトに掲載し、学会専門雑誌「脳と発達」に総説として掲載した。さらに専門学会で発表し、その周知に努めた。遺伝子診断をすすめ、臨床を支えた。毎年市民公開セミナーを開催し、また親の会の設立をサポートした。これらの結果、医療現場での疾患の周知が進んだ。
• ガイドライン等の開発: 診断基準と疾患分類および治療指針の策定をおこなった。これは、小児神経学会の専門誌「脳と発達」に総説として掲載された。新規の疾患が報告され、新たな疾患遺伝子が同定されたので、これらに関しては内容の改訂を行った。
• その他行政的観点からの成果: 小児神経学会の協力により行った専門病院と施設を対象とした抽出率100％の全国疫学調査により、本邦における推定患者数230人を得た。また有病率、発生率が初めて明らかになった。これらの情報は難治性疾患に対する施策に有用と思われる。また、本疾患は疾患iPS細胞の作成による病態解析が進められており、iPSを用いた難治性神経難病の病態解明と治療法開発のためのプロトタイプになると期待される。
• その他のインパクト: 患者、家族、支援者を主な対象とした市民公開セミナーを年１回開催し、全国から毎回100人ほどの参加者を得た。また、この会は患者家族が実際に顔を合わせる貴重な機会となり、これをもとに親の会が発足した。研究班ではその設立をサポートした。市民公開セミナーは研究終了後も継続して実施している。

発表件数

• 原著論文（和文）: 0件
• 原著論文（英文等）: 95件
• その他論文(和文): 11件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 56件
• 学会発表(国際学会等): 10件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計1件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 2件 ; 市民公開セミナー

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Osaka H, Hamanoue H, Yamamoto R et al.; Disrupted SOX10 regulation of GJC2 transcription causes Pelizaeus- Merzbacher-like disease; Ann Neurol , 68 (2) , 250-254 (2010)
• 原著論文2: Shimojima K, Inoue T, Hoshino A, et al.; Comprehensive genetic analyses of PLP1 in patients with Pelizaeus- Merzbacher disease applied by array-CGH and fiber-FISH analyses identified new mutations and variable sizes of duplications; Brain Dev , 32 , 171-179 (2010)
• 原著論文3: Osaka H, Koizume S, Aoyama H, et al.; Mild phenotype in Pelizaeus-Merzbacher disease caused by a PLP1-specific mutation; Brain Dev , 32 , 703-707 (2010)
• 原著論文4: Saitsu H, Osaka H, Sasaki M et al.; Mutations in POLR3A and POLR3B encoding RNA polymerase III subunits cause an autosomal-recessive hypomyelinating leukoencephalopathy; Am J Hum Genet. , 89 (5) , 644-651 (2011)
• 原著論文5: Takanashi J, Saito S, Aoki I, et al.; Brain N-acetylaspartate is increased in mice with hypomyelination.; J Magn Reson Imaging. , 35 , 418-425 (2012)
• 原著論文6: 井上 健，岩城明子，黒澤健司，他; 大脳白質形成不全症：Pelizaeus-Merzbacher病とその類縁疾患; 脳と発達 , 43 (6) , 435-442 (2011)
• 原著論文7: Shimojima K, Isidor B, Le Caignec C, et al.; A new microdeletion syndrome of 5q31.3 characterized by severe developmental delays, distinctive facial features, and delayed myelination.; Am J Med Genet A , 155 , 732-736 (2011)
• 原著論文8: Suzuki, S.O., Iwaki, T., Arakawa, K. et al.; An autopsy case of adult-onset hereditary spastic paraplegia type 2 with a novel mutation in exon 7 of the proteolipid protein 1 gene.; Acta Neuropathol. , 122 , 775-781 (2011)
• 原著論文9: Sato I, Onuma A, Goto N, Sakai F, et al.; A case with central and peripheral hypomyelination with hypogonadotropic hypogonadism and hypodontia (4H syndrome) plus cataract.; J Neurol Sci , 300 , 179-181 (2011)
• 原著論文10: Tsurusaki Y, Osaka H, Hamanoue H et al.; Rapid detection of a mutation causing X-linked leucoencephalopathy by exome sequencing.; J Med Genet , 48 , 606-609 (2011)
• 原著論文11: Yu L-H, Morimura T, Numata Y, et al.; Effect of curcumin in a mouse model of Pelizaeus-Merzbacher disease.; Mol Genet Metab , 106 , 108-114 (2012)
• 原著論文12: Saitsu H, Tohyama J, Kumada T, et al.; Dominant-negative mutations inalpha-II spectrin cause West syndrome with severe cerebral hypomyelination,spastic quadriplegia, and developmental delay.; Am J Hum Genet. , 86 , 881-891 (2010)

公開日・更新日

• 公開日: 2014-05-22
• 更新日: 2016-06-17

収支報告書

• 文献番号: 201128092Z