牟婁病の実態の把握と治療指針作成

文献情報

• 文献番号: 201128085A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 牟婁病の実態の把握と治療指針作成
• 課題番号: H22-難治・一般-125
• 研究年度: 平成23(2011)年度
• 研究代表者(所属機関): 小久保 康昌(三重大学 大学院医学系研究科生命医科学専攻 神経感覚医学講座神経病態内科学分野)

研究分担者(所属機関)

• 辻　省次(東京大学医学部付属病院　神経内科)
• 紀平為子(関西医療大学　保健医療学部)
• 長谷川成人((財)東京都医学総合研究所　認知症プロジェクト 病態細胞生物学研究室)
• 広川佳史(三重大学　医学系研究科腫瘍病理学)
• 岡本和士(愛知県立大学　看護学部)
• 富山弘幸(順天堂大学　脳神経内科・神経疾患病態治療探索講座)
• 村山繁雄(東京都健康長寿医療センター研究所 老年病理学研究チーム )

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成23(2011)年度
• 研究費: 10,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

牟婁病の実態の把握と治療指針の作成にむけた検討を行った。

研究方法

①牟婁病研究の現状 Review –過去から現在、そして将来- ② 古座・古座川・串本地域疫学調査 ③血清、毛髪の元素分析調査 ④穂原地区陰膳調査、大島地区食事聞き取り調査 ⑤遺伝子解析：1) 候補遺伝子解析 2) 全ゲノムシークエンス ⑥ Multiple proteinopathy解析 ⑦iPS細胞作製 ⑧臨床研究経過報告　

結果と考察

結果：①臨床像の劇的な変遷という事象から疾患概念について考察した。②平均発症年齢の著明な高齢化を認めた。③住民、患者に共通して血清Caの低値、酸化的ストレス指標であるCu/Zn比高値を示した。地域住民、患者毛髪でMg高値を認めた。④髙アルミニウム摂取量を認めた。⑤SCA2のCAGリピート、p62/SQSTM1は正常で、全ゲノム解析では、全症例に共通する新規variantは認めなかった。古座川ALS症例において、C9ORF72遺伝子変異を認めた。⑥ 1) 皮質基底核変性症病理を伴う4R 優位症例の存在2) 3+4R型はGTが側頭葉部まで広がる。3<4R型は、GTが海馬に限局し側頭葉部では嗜銀顆粒と斑状のグリアの陽性所見。3) TDP-43は、Type A (FTD 型)とType B (ALS 型)がある。脊髄のtau、TDP-43ともに脳のタイピングに一致した。α-synuclein は、DLB型。⑦３例の患者線維芽細胞からiPS細胞を樹立した。⑧エダラボンによる臨床研究を施行中。
考察：有病率の減少、ALSの減少と認知症の増加といった臨床表現型の変化、男性優位から女性優位への性差の変化、発症年齢の高齢化といった特徴がある。環境因として数十年以上におよぶ飲料水や食事などの影響が考えられる。遺伝要因では、臨床像や病理、生化学的タイプ別に発症遺伝子を絞り込んでいく作業が必要である。病理、生化学的解析結果から牟婁病は、環境因を強く受けるALSタイプと遺伝素因の影響が大きいPDCタイプなど、いくつかの疾患単位に分類できる可能性がある。iPS細胞から神経細胞への分化誘導を達成するという大きな課題がある。エダラボンによる臨床研究が進行中である。

結論

環境因子、遺伝素因を含めた病態解明とともに、新規治療介入研究が望まれる。

公開日・更新日

• 公開日: 2013-03-12
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201128085B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 牟婁病の実態の把握と治療指針作成
• 課題番号: H22-難治・一般-125
• 研究年度: 平成23(2011)年度
• 研究代表者(所属機関): 小久保 康昌(三重大学 大学院医学系研究科生命医科学専攻 神経感覚医学講座神経病態内科学分野)

研究分担者(所属機関)

• 岡本　和士(愛知県立大学 看護学部)
• 紀平　為子(関西医療大学 保健医療学部)
• 辻　省次(東京大学医学部付属病院　神経内科)
• 富山　弘幸(順天堂大学医学部、脳神経内科・神経変性疾患病態治療探索講座)
• 長谷川　成人((財)東京都医学総合研究所、認知症・高次脳機能分野 病態細胞生物学研究室)
• 広川　佳史(三重大学大学院医学系研究科、腫瘍病態解明学講座)
• 村山　繁雄(東京都健康長寿医療センター研究所　老年病理学研究チーム)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成23(2011)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

牟婁病 (紀伊半島の筋萎縮性側索硬化症/パーキンソン認知症複合:紀伊ALS/PDC) の本態に迫るべく研究を行った。

研究方法

1)疫学調査、2) 環境要因調査、3) 遺伝子解析、4) Multiple Proteinopathy、5) iPS細胞作成、6) エダラボンによる臨床研究、 7) 牟婁病の診断基準と治療指針の作成

結果と考察

結果：1)疫学調査：平均発症年齢の著明な高齢化、大島地区での高発症率、穂原地区粗有病率、ALSの減少、認知症の増加。2) 環境要因調査：抗酸化ミネラル、ビタミン摂取不足、干物摂取、高Al摂取、血清Ca低値、Cu/Zn比高値、尿中8-OHdG高値、毛髪中Mg高値。3) 遺伝子解析: C9orf72のリピート伸長ALS例、全ゲノム解析で全症例共通新規variantなし、ミトコンドリア遺伝子ハプログループの同定。4) Multiple Proteinopathy：タウは3+4R型と3<4R型、TDP43はtype A (type3, FTD型)とType B (type2, ALS型)、αシヌクレインはDLB型、30%の前角細胞にOPTN陽性、凝集体解析の結果。5) iPS細胞作成：4例中3例でiPS細胞を樹立。6) エダラボンによる臨床研究: 2011年11月投与開始し経過観察中。7) 牟婁病の診断基準：作成。
考察：変性疾患である牟婁病において、数十年間に劇的な臨床および疫学的変化が認められているのは驚くべきことであり、遺伝素因とともに環境要因が大きく関わっていることは疑いようがない。さらに病理、生化学的解析結果から、これまで牟婁病としてひとくくりにされてきた病像にいくつかの subtype が存在する可能性が明らかにされつつある。古座川地区ALSの一部からC9ORF72 遺伝子変異を伴う症例が発見、分離されたのはその端的な例である。今後は、臨床、病理、生化学解析による病型分類ごとに原因遺伝子を検索する必要がある。遺伝因が明らかになってくれば、それに影響を及ぼす環境因を確認、同定できる可能性がある。iPS細胞を用いた病態解析をもとに新規薬物による臨床研究につなげていきたい。

結論

これまでの新知見をもとに、今後、さらに環境因子、遺伝素因を含めた病態解明が急がれるとともに、それらをもとにした治療介入研究が望まれる。

公開日・更新日

• 公開日: 2013-03-28
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201128085C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 1) 候補遺伝子解析：一部の症例でC9ORF72遺伝子およびOPTN遺伝子変異を認めた。 2) 全ゲノム遺伝子解析:剖検診断確定複数症例において全ゲノム解析を行ったが、現時点で共通する変異は認めなかった。 3) 異常凝集蛋白質解析：タウ、α-synuclein 、TDP-43、OPTNについての解析は、本疾患のheterogeneity を示唆した。 4) iPS研究：2例の患者皮膚由来iPS細胞樹立に成功した。 5) エダラボンの臨床研究を行った。 ; 5) エダラボンの臨床研究を行った。
• 臨床的観点からの成果: 疫学、生活習慣と環境要因に関する実態調査：有病率の減少傾向、ALSの減少と認知症の増加といった臨床表現型の変化、男性優位から女性優位への性差の変化、発症年齢の高齢化、飲料水と血清ミネラル異常、抗酸化ミネラルやビタミン諸量の摂取不足、酸化ストレスの増大が明らかになった。以上の成果は国際誌に掲載されるとともに、環境要因改善による発症予防介入に資する成果である。
• ガイドライン等の開発: 2014年1月に日本神経学会において、疾患概念、診断基準および重症度分類が策定された。疫学、生活習慣と環境要因に関する実態調査の結果を元に、発病に寄与する複数の因子を同定し、個別に対策を立てることで、発症や病状進行の抑制を目指すためのガイドライン作りに取りかかっている。また、患者および家族を対象にした、療養の手引きを作成中である。患者データベースの構築を、漸次行っている。
• その他行政的観点からの成果: 2現時点での治療指針を策定した。① ALS 症状：リルゾール、リハビリテーション、NIV (noninvasive ventilation), PEG, 人工呼吸器 ② パーキンソン 症状： L-dopaをはじめとした抗パ薬、リハビリテーション、PEG ③ 認知症症状：塩酸ドネペジル、抑肝散、抗精神病薬 リハビリテーション ④ 介護保険、身体障害者手帳交付 ⑤ エダラボン治療の可能性
• その他のインパクト: 毎年、秋に多発地区において住民説明会を開催し、これまでの研究の経緯と成果について講演をおこなうとともに、研究への協力を呼びかけている。また、年初には、患者および家族の方々にもご参加いただき、班会議を開催し、主任研究者、各分担研究者および協力研究者から今年度の研究成果について発表を行っている。家族会を組織し、メーリングリストを作成した。ホームページを作成し研究成果を逐次公開している。2013年11月16日の中日新聞紙上において、iPS研究が紹介された。

発表件数

• 原著論文（和文）: 10件
• 原著論文（英文等）: 38件
• その他論文(和文): 40件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 126件
• 学会発表(国際学会等): 26件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計2件
• その他成果(特許の取得): 0件 ; 特願２０１１－２５２５２２: 神経変性疾患関連タンパク質の不溶性凝集体の増幅方法
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 2件 ; 生活習慣と食生活習慣の実態の把握を目的として行った調査で得られた結果から生活改善の必要性に関する啓発、陰膳による栄養調査結果から発症予防のための食生活改善の必要性に関する啓発を行った。

特許

• 特許の名称: なし
• 詳細情報: 分類:

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Yasumasa Kokubo, Satoru Morimoto, Akihiro Shindo,et al.; Cardiac 123I-Meta- Iodobenzylguanidine Scintigraphy and Lewy Body Pathology in a Patient with Amyotrophic Lateral Sclerosis and Parkinsonism&#8211;Dementia Complex of Kii, Japan; Mov Disord. , 26 (12) , 2300-2301 (2011)
• 原著論文2: Hiroyuki Tomiyama, Hiroyo Yoshino, Kotaro Ogaki,et al.; PLA2G6 variant in Parkinson’s disease; J Hum Genet. , 56 (5) , 401-403 (2011)
• 原著論文3: Ishiura H, Fukuda Y,Tsuji S,et al.; Posterior column ataxia with retinitis pigmentosa in a Japanse family with a novel mutation in FLVCR1.; Neurogenetics , 12 (2) , 117-121 (2011)
• 原著論文4: Kihira T, Yoshida S, Murata K,et al.; Changes in the incidence and clinical features of ALS in the Koza, Kozagawa, and Kushimoto area of the Kii Peninsula--from the 1960s to the 2000s (follow-up study); Brain Nerve. , 62 (1) , 72-80 (2010)
• 原著論文5: Kokubo Y, Taniguchi A, Hasegawa M, et al.; α-Synuclein Pathology in the Amyotrophic Lateral Sclerosis/Parkinsonism Dementia Complex in the Kii Peninsula, Japan.; J Neuropathol Exp Neurol. , 71 (7) , 625-630 (2012)
• 原著論文6: TAMEKO KIHIRA , SOHEI YOSHIDA , TETSUYA KONDO et al.; An increase in ALS incidence on the Kii Peninsula, 1960 &#8211; 2009: A possible link to change in drinking water source; Amyotrophic Lateral Sclerosis (2012)
• 原著論文7: Kokubo Y, Nomura Y, Morimoto S et al.; Cardiac (123)I-meta-iodobenzylguanidine scintigraphy in patients with amyotrophic lateral sclerosis and parkinsonism-dementia complex of the Kii peninsula, Japan.; Parkinsonism and Related Disorders , 18 , 306-308 (2012)
• 原著論文8: Yui Nakayama, Satoru Morimoto,Yasumasa Kokubo,et al.; Cerebrospinal Fluid Biomarkers for Kii Amyotrophic Lateral Sclerosis/Parkinsonism-Dementia Complex; Cerebrospinal Fluid Biomarkers for Kii Amyotrophic Lateral Sclerosis/Parkinsonism-Dementia Complex (2013); http://dx.doi.org/10.1155/2013/679089
• 原著論文9: Tameko Kihira, Kazushi Okamoto, Sohei Yoshida,et al.; Environmental Characteristics and oidative stress of inhabitants and patinets with amyoyrophic lateral sclerosis in a high-incidence area on the Kii peninsula, Japan; Internal Medicine , 52 , 1479-1486 (2013)
• 原著論文10: Akihiro Shindo, Ukito Ueda, Shigeki Kuzuhara ,et al.; Neuropsychological study of amyotrophic lateral sclerosis and parkinsonism-dementia complex in Kii peninsula, Japan; BMC Neurology (2014); http://www.biomedcentral.com/1471-2377/14/151/abstract

公開日・更新日

• 公開日: 2014-05-22
• 更新日: 2016-06-13

収支報告書

• 文献番号: 201128085Z
• 報告年月日: 2013年02月25日

収入

• (1)補助金交付額: 13,000,000円
• (2)補助金確定額: 13,000,000円
• 差引額 [(1)-(2)]: 0円

支出

研究費 (内訳)	直接研究費	物品費	5,927,886円
		人件費・謝金	493,645円
		旅費	1,868,671円
		その他	1,709,844円
	間接経費		3,000,000円
	合計		13,000,046円

備考

備考

収入の「(2)補助金確定額」と支出の「合計」との差額46円のうち、利息　40円　自己負担金　6円　です。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-09
• 更新日: -