ＩｇＧ４関連全身硬化性疾患の診断法の確立と治療方法の開発に関する研究

文献情報

• 文献番号: 201128045A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: ＩｇＧ４関連全身硬化性疾患の診断法の確立と治療方法の開発に関する研究
• 課題番号: H22-難治・一般-084
• 研究年度: 平成23(2011)年度
• 研究代表者(所属機関): 岡崎 和一(関西医科大学 医学部)

研究分担者(所属機関)

• 川　　茂幸(信州大学 健康安全センター)
• 神澤　輝実(都立駒込病院 内科)
• 坪内　博仁(鹿児島大学　医学部)
• 日比　紀文(慶應義塾大学　医学部)
• 千葉　勉(京都大学大学院　医学研究科)
• 下瀬川　徹(東北大学大学院　医学系研究科)
• 梅原　久範(金沢医科大学　医学部)
• 木梨　達雄(関西医科大学　医学部)
• 松田　文彦(京都大学大学院　医学研究科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成23(2011)年度
• 研究費: 10,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

IgG4関連疾患は病理組織学的にはリンパ球とIgG4陽性形質細胞の著しい浸潤と線維化を特徴とし、臨床的には同時性あるいは異時性に全身諸臓器の腫大や結節・肥厚性病変などを認め、高IgG４血症および高IgG血症、時に抗核抗体を認める原因不明の疾患である。疾患の考え方には線維硬化性疾患とリンパ増殖症がある。本研究では、これらの相違点と共通点を明らかにし、包括診断基準とIgG4関連硬化性胆管炎の診断基準の確立を目的とした。

研究方法

包括診断基準は「IgG4関連全身硬化性疾患の診断法の確立と治療方法の開発に関する研究」（岡崎班）と「新規疾患, IgG4関連多臓器リンパ増殖性疾患(IgG4+MOLPS) の確立のための研究」（梅原班）の合同ワーキンググループを組織して作成した。またIgG4関連硬化性胆管炎の診断基準は日本胆道学会、難治性肝胆道疾患の調査研究（坪内班）と合同ワーキンググループを組織して作成した。

結果と考察

診断基準の基本コンセプトは、①臓器専門医以外の臨床医でも使用する、②臓器診断基準と併用する、③簡潔化、④悪性腫瘍除外のために病理組織所見を重視する、⑤ステロイドの診断的治療は包括診断基準では推奨しない、である。診断は臨床的所見、血液所見、病理組織所見の３項目よりなる診断項目を組み合わせて確定診断、準確診、疑診群とする。
ステロイド効果のある場合、本疾患の可能性もあるが、悪性リンパ腫や腫瘍随伴病変もステロイド効果が時に見られるため、包括診断基準では採用されていない。そのため、診断はできる限り病理組織を採取する努力する必要がある。しかし、膵、後腹膜、脳下垂体病変など組織診の難しい臓器においは、自己免疫性膵炎の国際診断基準や自己免疫性膵炎臨床診断基準2011、IgG4関連硬化性胆管炎のようにステロイド効果をとりいれた診断基準との併用も必要である。

結論

IgG4関連疾患の包括診断基準とIgG4関連硬化性胆管炎の診断基準を提唱した。今後、全身各臓器病変の成因と病態を解明し、相違点を検証することによって、IgG4関連疾患の概念と診断法を確立することができると考えられる

公開日・更新日

• 公開日: 2013-03-12
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201128045B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: ＩｇＧ４関連全身硬化性疾患の診断法の確立と治療方法の開発に関する研究
• 課題番号: H22-難治・一般-084
• 研究年度: 平成23(2011)年度
• 研究代表者(所属機関): 岡崎 和一(関西医科大学 医学部)

研究分担者(所属機関)

• 川　茂幸(信州大学　健康安全センター)
• 神澤　輝実(都立駒込病院　内科)
• 坪内　博仁(鹿児島大学　医学部)
• 日比　紀文(慶應義塾大学　医学部)
• 千葉　勉(京都大学大学院　医学研究科)
• 下瀬川　徹(東北大学大学院　医学系研究科)
• 梅原　久範(金沢医科大学　医学部)
• 木梨　達雄(関西医科大学　医学部)
• 松田　文彦(京都大学大学院　医学研究科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成23(2011)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

IgG4関連疾患は病理組織学的にはリンパ球とIgG4陽性形質細胞の著しい浸潤と線維化を特徴とし、臨床的には同時性あるいは異時性に全身諸臓器の腫大や結節・肥厚性病変などを認め、高IgG４血症および高IgG血症、時に抗核抗体を認める原因不明の疾患である。発症には複数の疾患感受性遺伝子と疾患関連抗原に対する共通の免疫異常の関与が考えられるが、病因病態は不明である。本研究では、病態の解析を通じて全身性硬化性疾患としての概念と診断基準を確立することを目的とした。

研究方法

共同４プロジェクトと各個研究を主体とした基本４プロジェクトを構築し、各専門家が領域横断的な協力体制のもと①臨床的解析、②免疫学的解析、③ゲノム解析、④プロテオーム解析の研究を進めた。

結果と考察

本研究では、4つの共同プロジェクトと,1) 臨床的解析、2）免疫学的解析、3）ゲノム解析、4）プロテオミクス解析の４プロジェクトを基軸とし、各専門家が横断的に協力体制を築いて研究を遂行した。
Ⅰ．共同プロジェクト
1）IgG4関連全身性疾患に関する二次調査
2）IgG4関連全身性疾患に関する疾患感受性遺伝子検索と前向き研究：倫理委員会承認を経て登録が開始された。
3）IgG4関連疾患の診断法関する研究：梅原班と合同で包括診断基準案を作成した。
4）IgG4関連硬化性胆管炎の診断基準の作成
日本胆道学会および難治性肝胆道疾患調査研究班（坪内班）と共同で診断基準を作成した。

Ⅱ. ４プロジェクトを基軸にした各個研究
P-Ⅰ.IgG4関連疾患における病変臓器の形態と機能に関する研究
P-Ⅱ）唾液腺・涙腺病変からみたIgG4関連疾患の解析
P-Ⅲ）その他の臓器（消化管、内分泌）病変からみたIgG4関連疾患の解析
P-Ⅳ）病因病態解明のための遺伝子免疫学的解析
P-Ⅳ-A 接着制御分子破綻による自己免疫発症の機構
P-Ⅳ-B 　IgG4関連疾患の免疫制御に関する研究
P-Ⅳ-C IgG4と自然免疫系・獲得免疫系の関係に関する研究
P-Ⅳ-D IgG4関連疾患の疾患感受性遺伝子の解析
P-Ⅳ-E　プロテオミクス解析による新規診断マーカーの開発

結論

プロジェクト開始後、社会的インパクトの高い論文発表もなされ、十分な成果が挙げられつつある。これら成果は、わが国より発信されたオリジナルな疾患として、国際的にも評価に耐え得る研究であると考えられる。

公開日・更新日

• 公開日: 2013-03-12
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201128045C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 本研究プロジェクト開始後、社会的インパクトの高い論文発表もなされ、十分な成果が挙げられつつある。これら成果の一部は、わが国より発信されたオリジナルな疾患として、IgG4関連疾患国際シンポジウム（2011年10月、ボストン）で発表され高い評価を受けたことより、国際的な評価に耐え得る研究であると考えられる。
• 臨床的観点からの成果: 梅原班との共同作業によりIgG4関連疾患名称の統一、概念の確立、包括診断基準の作成と公表を行うとともに、臓器診断基準として日本胆道学会、難治性肝胆道疾患調査研究班（坪内班）との共同作業によりIgG4関連硬化性胆管炎の診断基準2012の公表を行うとともに診断アルゴリズムを提唱し、直接的に臨床に貢献できる成果が上げられた。
• ガイドライン等の開発: 梅原班との共同作業によりIgG4関連疾患名称の統一、概念の確立、包括診断基準の作成と公表を行うとともに、臓器診断基準として日本胆道学会、難治性肝胆道疾患調査研究班（坪内班）との共同作業によりIgG4関連硬化性胆管炎の診断基準2012の作成と公表を行った。また、自己免疫性膵炎診断基準やIgG4関連腎症診断基準なども含む臓器診断基準と包括診断基準の併用による診断アルゴリズムを提唱した。
• その他行政的観点からの成果: IgG4関連疾患の実態が全国規模で初めて調査されたことより、今後の国民の健康福祉対策に貢献できる成果が得られた。
• その他のインパクト: ２０１１年１１月にボストンでのIgG4関連疾患国際シンポジウムにおいて日本の研究班における取り組みが高く評価された。

発表件数

• 原著論文（和文）: 63件
• 原著論文（英文等）: 152件
• その他論文(和文): 22件
• その他論文(英文等): 4件
• 学会発表(国内学会): 142件
• 学会発表(国際学会等): 104件
• その他成果(特許の出願): 1件 ; 「出願」「取得」計1件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 18件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Asada M, Nishio A, Okazaki K, et al.; Analysis of Humoral Immune Response in Experimental Autoimmune Pancreatitis in Mice; Pancreas , 39 (2) , 224-231 (2010)
• 原著論文2: Tomiyama T, Uchida K, Okazaki K, et al.; Comparison of steroid pulse therapy and conventional oral steroid therapy as initial treatment for autoimmune pancreatitis; J Gastroenterol , 46 (5) , 696-704 (2011)
• 原著論文3: Koyabu M, Uchida K, Okazaki K, et al.; Analysis of regulatory T cells and IgG4-positive plasma cells among patients of IgG4-related sclerosing cholangitis and autoimmune liver diseases; J Gastroenterol , 45 (7) , 732-741 (2010)
• 原著論文4: Nishio A, Asada M, Okazaki K, et al.; The Role of Innate Immunity in the Pathogenesis of Experimental Autoimmune Pancreatitis in Mice; Pancreas , 40 (1) , 95-102 (2011)
• 原著論文5: Kusuda T, Uchida K, Okazaki K, et al.; Idiopathic Duct-Centric Pancreatitis (IDCP) with Immunological Studies; Intern Med , 49 (23) , 2569-2575 (2010)
• 原著論文6: Koyabu M, Uchida K, Okazaki K, et al.; Primary sclerosing cholangitis with elevated serum IgG4 levels and/or infiltration of abundant IgG4-positive plasma cells; J Gastroenterol , 45 (1) , 122-129 (2010)
• 原著論文7: Ikeura T, Takaoka M, Okazaki K, et al.; Autoimmune pancreatitis with histologically proven lymphoplasmacytic sclerosing pancreatitis with granulocytic epithelial lesions.; Intern Med , 51 (7) , 733-737 (2012)
• 原著論文8: Umehara H, Okazaki K, Masaki Y, et al.; Comprehensive diagnostic criteria for IgG4-related disease (IgG4-RD), 2011; Mod Rheumatol , 22 (1) , 21-30 (2012)
• 原著論文9: Umehara H, Okazaki K, Masaki Y, et al.; A novel clinical entity, IgG4-related disease (IgG4RD): general concept and details.; Mod Rheumatol , 22 (1) , 1-14 (2012)
• 原著論文10: Kusuda T, Uchida K, Okazaki K, et al. ; Involvement of Inducible CostimulatorY and Interleukin 10YPositive Regulatory T Cells in the Development of IgG4-Related Autoimmune Pancreatitis; Pancreas , 40 (7) , 1120-1130 (2011)
• 原著論文11: Kamisawa T, Takuma K, Ajiki H, et al. ; Differentiation of Autoimmune Pancreatitis From Pancreatic Cancer by Diffusion-Weighted MRI; Am J Gastroenterol , 105 (8) , 1870-1875 (2010)
• 原著論文12: Akitake R, Watanabe T, Chiba T, et al. ; Possible involvement of T helper type 2 responses to Toll-like receptor ligands in IgG4-related sclerosing disease; Gut , 59 (4) , 542-545 (2010)
• 原著論文13: Watanabe T, Chiba T, Okazaki K, et al.; Involvement of activation of toll-like receptors and nucleotide-binding oligomerization domain-like receptors in enhanced IgG4 responses in autoimmune pancreatitis.; Arthritis Rheum , 64 (3) , 914-924 (2012)
• 原著論文14: Ota M, Ito T, Kawa S, et al.; Polymorphism in the KCNA3 gene is associated with susceptibility to autoimmune pancreatitis in the Japanese population.; Disease Markers , 31 (10) , 223-229 (2011)
• 原著論文15: Maruyama M, Arakura N, Kawa S, et al.; Risk factors for pancreatic stone formation in autoimmune pancreatitis over a long-term course; J Gastroenterol DOI 10.1007/s00535-011-0510-y (2012)
• 原著論文16: Tanaka A, Moriyama M, Nakamura S, et al.; Th2 and Regulatory Immune Reactions Contribute to IgG4 Production and the Initiation of Mikulicz Disease; Arthritis Rheum , 64 (1) , 254-263 (2012)
• 原著論文17: Hirano K, Isogawa A, Tada M, et al.; Long-Term Prognosis of Autoimmune Pancreatitis in Terms of Glucose Tolerance; Pancreas (in press) (2012)
• 原著論文18: Takuma K, kamisawa T, Tabata T, et al.; Visual Field Deficit: A Rare Initial Symptom of Autoimmune Pancreatitis; Intern Med , 50 (8) , 887-891 (2011)
• 原著論文19: Mizushima I, Yamada K, Umehara H, et al. ; Clinical and histological changes associated with corticosteroid therapy in IgG4-related tubulointerstitial nephritis; Mod Rheumatol DOI 10.1007/s10165-011-0589-2 (2012)
• 原著論文20: Kim F, Umehara H, Kawano M, et al. ; IgG4-related Tubulointerstitial Nephritis and Hepatic Inflammatory Pseudotumor without Hypocomplementemia; Intern Med , 50 (11) , 1239-1244 (2011)

公開日・更新日

• 公開日: 2014-05-22
• 更新日: 2015-06-30

収支報告書

• 文献番号: 201128045Z