先天性好中球減少症の効果的診断方法の確立と治療ガイドライン

文献情報

• 文献番号: 201128039A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 先天性好中球減少症の効果的診断方法の確立と治療ガイドライン
• 課題番号: H22-難治・一般-078
• 研究年度: 平成23(2011)年度
• 研究代表者(所属機関): 小林 正夫(広島大学 大学院医歯薬学総合研究科小児科学)

研究分担者(所属機関)

• 稲葉　俊哉(広島大学　原爆放射線医科学研究所ゲノム疾患治療研究部門)
• 小島　勢二(名古屋大学　大学院医学系研究科小児科学)
• 布井　博幸(宮崎大学　医学部生殖発達医学小児科学)
• 石井　榮一(愛媛大学　大学院医学系研究科小児科学)
• 中村　和洋(広島大学　大学院医歯薬学総合研究科小児科学)
• 小池　健一(信州大学　医学部小児医学講座)
• 渡邉　健一郎(京都大学　大学院医学系研究科小児科学)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成23(2011)年度
• 研究費: 10,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

本邦における先天性好中球減少症の症例数 (正確な臨床診断と責任遺伝子の解析, 原因遺伝子未知の疾患の遺伝子解析)から，効果的診断方法を確立することである。また，本疾患はG-CSF製剤の開発により長期生存が可能となってきたが，G-CSF製剤の長期投与は骨髄異形成症候群, 急性骨髄性白血病への進展が明らかとされている。本症の治療ではこの点を留意しながらの長期観察が必要であり，唯一の根治療法である造血幹細胞移植を含めた治療の選択を行うにあたり, 重症感染症の頻度, G-CSF製剤の有効性と副作用, 造血幹細胞移植を含めた治療ガイドライン作成を最終的な目的とする。

研究方法

本邦における先天性好中球減少症症例を集積し，臨床病態の解析と予後調査を行う。また責任遺伝子が同定されていない症例について，次世代シーケンサを用いた新規責任遺伝子同定を試みる。

結果と考察

先天性好中球減少症42症例と特発性好中球減少症が6症例であった。好中球減少を主とする骨髄不全と膵外分泌不全を主徴とするShwachman- Diamond 症候群(SDS)の全国調査からは20例が遺伝子診断され，臨床情報が把握された。35例中18例でG-CSFの連日投与を必要とし，10例は感染症合併時のみ投与されていた。G-CSFを使用されていない軽症例は7例であった。G-CSF連日投与例の8例（44％）において造血幹細胞移植を実施されていた。このうち3例はMDS合併例であった。一方，G-CSF連日投与以外の症例では，MDS合併例は認められなかった。また感染合併時のみG-CSFを必要とした10例のうち，3例（30％）で造血幹細胞移植を実施されていた。このうち2例はG-CSF反応不良例であった。

結論

先天性好中球減少症の本邦症例を集積し，臨床病態の検討を実施した。遺伝子診断を実施されていない症例が約半数あり，正確な診断のために，遺伝子診断を含めた効果的診断ガイドラインが必要である。またG-CSF連日投与例で骨髄異形成症候群への進展が認められ，G-CSF治療や造血幹細胞移植の適応を含めた治療ガイドラインを作成中である。

公開日・更新日

• 公開日: 2013-03-10
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201128039B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 先天性好中球減少症の効果的診断方法の確立と治療ガイドライン
• 課題番号: H22-難治・一般-078
• 研究年度: 平成23(2011)年度
• 研究代表者(所属機関): 小林 正夫(広島大学 大学院医歯薬学総合研究科小児科学)

研究分担者(所属機関)

• 稲葉　俊哉(広島大学　原爆放射線医科学研究所ゲノム疾患治療研究部門)
• 小島　勢二(名古屋大学　大学院医学研究科小児科学)
• 布井　博幸(宮崎大学　医学部生殖発達医学小児科学)
• 石井　榮一(愛媛大学　大学院医学系研究科小児科学)
• 小池　健一(信州大学　医学部小児医学)
• 中村　和洋(広島大学　大学院医歯薬学総合研究科小児科学)
• 渡邉　健一郎(京都大学　大学院医学系研究科小児科学)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成23(2011)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

本邦における先天性好中球減少症の症例数 (正確な臨床診断と責任遺伝子の解析, 原因遺伝子未知の疾患の遺伝子解析)から，効果的診断方法と臨床経過を解析する。本疾患はG-CSF製剤の開発により長期生存が可能となってきたが，G-CSF製剤の長期投与は骨髄異形成症候群/急性骨髄性白血病への進展が明らかとされている。本症の治療ではこの点を留意しながらの長期観察が必要であり，唯一の根治療法である造血幹細胞移植を含めた治療の選択を行うにあたり, 重症感染症の頻度, G-CSF製剤の有効性と副作用, 造血幹細胞移植を含めた治療ガイドライン作成を最終的な目的とする。

研究方法

本邦における先天性好中球減少症症例を集積し，2次調査から詳細な臨床経過を明らかとし，臨床病態の解析と予後調査を行う。また責任遺伝子が同定されていない症例について，次世代シーケンサを用いた新規責任遺伝子同定を試みる。

結果と考察

先天性好中球減少症52症例（特発性を含む）を集積した。好中球減少を主とする骨髄不全と膵外分泌不全を主徴とするShwachman-Diamond 症候群の全国調査からは20例が遺伝子診断され，臨床情報が把握された。遺伝子解析は40例（77%）で行われ，33例がELANE変異，5例がHAX1変異であった。4例は既知の遺伝子変異が同定出来なかった。52例中40例（77%）にG-CSFの投与が行われ，28例（54%）は連日投与であった。感染症併発時のみの使用は12例（23%），使用なしが10例（19%）であった。2例（4%）がG-CSF不応例であった。G-CSF使用例で経過中に骨髄異形成症候群に進展した症例は4例（10%）であり，すべてに造血幹細胞移植が行われ，3例が生存していた。G-CSF投与症例で，骨髄異形成症候群に進展前に13例（25%）で造血幹細胞移植が行われていた。

結論

本疾患の本邦症例を集積し，臨床病態の検討を実施した。遺伝子診断を実施されていない症例もあり，正確な診断のために，遺伝子診断を含めた効果的診断ガイドラインが必要である。またG-CSF連日投与例で骨髄異形成症候群への進展が認められ，G-CSF治療や造血幹細胞移植の適応を含めた治療ガイドラインを作成中である。

公開日・更新日

• 公開日: 2013-03-01
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201128039C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 小児の稀少疾患である先天性好中球減少症について本邦症例の集積と予後調査を行い，本邦における現状を把握できた。遺伝子検査から診断されていない症例が半数あり，確定診断の必要性が明らかとなった。造血幹細胞移植を含む治療方法の方向性を秋ｒかとすることが出来た。
• 臨床的観点からの成果: 小児の稀少疾患である先天性好中球減少症について本邦症例の集積と予後調査を行い，診断・治療（造血幹細胞移植を含む）・予後について情報を発信することができた成果は今後の新規症例の診断・治療に有用である。
• ガイドライン等の開発: 稀少疾患であるため，各症例での治療方針が多様であったことから，診断・治療に関するガイドラインの作成が必要と思われ，現在，作成中である。
• その他行政的観点からの成果: 稀少疾患ゆえに，本研究班での成果を患者さんとその家族に還元することが重要である。
• その他のインパクト: 責任遺伝子が明らかでない症例の次世代シーケンサを用いた解析を行うことが出来た。

発表件数

• 原著論文（和文）: 10件
• 原著論文（英文等）: 25件
• その他論文(和文): 15件
• その他論文(英文等): 1件
• 学会発表(国内学会): 55件
• 学会発表(国際学会等): 12件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 1件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Ohno N, Kobayashi M, Hayakawa S, et al.; Transient pseudothrombocytopenia in a neonate: Transmission of a maternal EDTA-dependent anticoagulant. ; Platelets (in press) (2011)
• 原著論文2: Liu L, Okada S, Kobayashi M, et al.; Gain-of-function human STAT1 mutations impair IL-17 immunity and underlie chronic mucocutaneous candidiasis.; Journal of Experimental Medicine , 208 , 1635-1648 (2011)
• 原著論文3: Karakawa S, Okada S, Kobayashi M, et al.; Decreased expression in nuclear factor-κB essential modulator due to a novel splice-site mutation causes X-linked ectodermal dysplasia with immunodeficiency.; Journal of Clinical Immunology , 31 , 762-772 (2011)
• 原著論文4: Nakagawa N, Imai K, Kobayashi M, et al.; Quantification of κ-deleting recombination excision circles in Guthrie cards for the identification of early B-cell maturation defects.; Journal of Allergy and Clinical Immunology , 128 , 223-225 (2011)
• 原著論文5: Hoshina T, Takada H, Kobayashi M, et al; Clinical and host genetic characteristics of Mendelian susceptibility to mycobacterial diseases in Japan.; Journal of Clinical Immunology , 31 , 309-314 (2011)
• 原著論文6: Hiraga N, Imamura M, Inaba T, et al.; Rapid emergence of telaprevir resistant hepatitis C virus strain from wildtype clone in vivo.; Hepatology , 54 , 781-788 (2011)
• 原著論文7: Ozaki Y, Matsui H, Inaba T, et al; The dynactin complex maintains the integrity of metaphasic centrosomes to ensure transition to anaphase.; Journal of Biological Chemistry , 286 , 5589-5598 (2011)
• 原著論文8: Nishio N, Takahashi Y, Kojima S, et al; Aberrant phosphorylation of STAT5 by granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in infant cytomegalovirus infection mimicking juvenile myelomonocytic leukemia.; Leukemia Research , 35 , 1261-1264 (2011)
• 原著論文9: Kamio T, Ito E, Kojima S, et al; Japan Childhood Aplastic Anemia Study Group: Relapse of aplastic anemia in children after immunosuppressive therapy: a report from the Japan Childhood Aplastic Anemia Study Group.; Haematologica , 96 , 814-819 (2011)
• 原著論文10: Arai T, Oh-ishi T, Nunoi H, et al; Copy number variations due to large genomic deletion in X-linked chronic granulomatous disease. ; PLoS One (in Press) (2012)
• 原著論文11: Mizukami T, Obara M, Nunoi H, et al.; Successful treatment with infliximab for inflammatory colitis in a patient with X-linked anhidrotic ectodermal dysplasia with immunodeficiency. ; Journal of Clinical Immunology , 32 , 39-49 (2012)
• 原著論文12: Nagai K, Ochi T, Ishii E, et al.; Aurora kinase A-specific T-cell receptor gene transfer redirects T lymphocytes to display effective anti leukemia reactivity.; Blood , 119 , 368-376 (2012)
• 原著論文13: Murata Y, Yasumi T, Ishi E, et al; Rapid diagnosis of FHL3 by flow cytometric detection of intraplatelet Munc13-4 protein.; Blood , 118 , 1225-1230 (2011)
• 原著論文14: Okimoto S, Hyodo S, Nakamura K, et al.; Association of viral isolates from stool samples with intussusception in children. ; International Journal of Infectious Diseases , 15 , 641-645 (2011)
• 原著論文15: Al-Kzayer LF, Sakashita K, Koike K, et al.; Genetic evaluation of childhood acute lymphoblastic leukemia in Iraq using FTA cards. ; Pediatric Blood & Cancer (in press) (2012)
• 原著論文16: Mukai S, Hidaka Y, Koike K, et al.; Factor H gene variants in Japanese: its relation to atypical hemolytic uremic syndrome. ; Molecular Immunology , 49 , 48-55 (2011)
• 原著論文17: Takagi M, Shinoda K, Koike K, et al.; Autoimmune lymphoproliferative syndrome-like disease with somatic KRAS mutation.; Blood. , 117 , 2887-2890 (2011)

公開日・更新日

• 公開日: 2014-05-22
• 更新日: -

収支報告書

• 文献番号: 201128039Z