ダウン症候群でみられる一過性骨髄異常増殖症の重症度分類のための診断基準と治療指針の作成に関する研究

文献情報

• 文献番号: 201128038A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: ダウン症候群でみられる一過性骨髄異常増殖症の重症度分類のための診断基準と治療指針の作成に関する研究
• 研究課題名（英字）: -
• 課題番号: H22-難治・一般-077
• 研究年度: 平成23(2011)年度
• 研究代表者(所属機関): 林 泰秀(群馬県立小児医療センター 血液腫瘍科)

研究分担者(所属機関)

• 伊藤　悦朗(弘前大学医学部　小児科)
• 滝　智彦(京都府立医科大学大学院医学研究科　分子診断・治療医学)
• 大喜多　肇(国立成育医療研究センター研究所　小児血液・腫瘍研究部　分子病理研究室)
• 小川　誠司(東京大学医学部附属病院　Cancer Board)
• 菊地　陽(帝京大学医学部　小児科)
• 村松　秀城(名古屋大学医学部　小児科)
• 田村　正徳(埼玉医科大学総合医療センター　小児科)
• 塚本　桂子(国立成育医療研究センター　周産期診療部　新生児科)
• 渡邉　健一郎(京都大学医学部　小児科)
• 齋藤　明子(名古屋医療センター臨床研究センター　 臨床疫学研究室)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成23(2011)年度
• 研究費: 10,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

一過性骨髄異常増殖症(transient abnormal myelopoiesis, TAM)は、これまで正確な数の把握はされておらず、最近の多数例の検討で、TAMの死亡例が20から30％みられることが報告された。本邦におけるTAMの頻度、診断基準、死亡率と病態を明らかにし、重症例の治療指針を確立することが目的である。

研究方法

これまで新生児専門医と小児血液専門医で別々に行なわれていたTAMの診断と治療が、平成21年度に立ち上がった研究班により日本小児血液学会の疾患登録システムと新生児側のサーベイランス等により全体像が把握できるようになり、さらに昨年度からTAMの登録と重症例に対する観察研究を開始した。また、重症例の抽出と病態解明のために、マーカー、染色体、GATA1遺伝子解析と次世代シーケンサーによる解析を開始した。

結果と考察

平成21年度の研究班によりTAMの全体像が把握できるようになり、昨年度開始されたTAMの登録と重症例に対する観察研究は順調に進み、2012年2月15日現在で76施設で倫理委員会承認済みであり、24症例が登録されている。また、重症例の抽出と病態解明のための種々の解析により、TAMに関連する遺伝子の異常とそれに伴う病態が明らかになってきた。
昨年度はGATA1遺伝子の低発現変異群が高率に白血病化することを明らかにした。今年度は２種類のGATA1内部欠失変異を６例のTAM患者で見出し、これらの症例では、変異は第３エクソンに存在し、alternative splicingが生じ、43(GATA1 ID type-1)あるいは15アミノ酸の内部欠損 (GATA1 ID type-2)が生じ、赤血球造血に不可欠なGATA1のRB結合モチーフを欠いていた。今回の結果は、TAM発症の仕組みの解明に重要な示唆を与えると思われた。また、NOGマウスの検討で、マウスにTAM細胞の移植が可能となり、今後TAMの発症機序の解明に貢献できると思われた。登録が開始された多数の症例の保存細胞と血清の解析は、TAMでみられる高サイトカイン血症や肝線維症の機序やTAMの分子機構およびモザイク型ダウン症候群や正常児に発生したTAMの機序の解明に役立つと思われる。

結論

今年度の結果により、TAMの全体像の把握と病態が明らかになり、観察研究も開始したので、今後の重症例の治療に貢献すると思われる。

公開日・更新日

• 公開日: 2013-03-12
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201128038B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: ダウン症候群でみられる一過性骨髄異常増殖症の重症度分類のための診断基準と治療指針の作成に関する研究
• 研究課題名（英字）: -
• 課題番号: H22-難治・一般-077
• 研究年度: 平成23(2011)年度
• 研究代表者(所属機関): 林 泰秀(群馬県立小児医療センター 血液腫瘍科)

研究分担者(所属機関)

• 伊藤　悦朗(弘前大学医学部　小児科)
• 滝　智彦(京都府立医科大学大学院医学研究科　分子診断・治療医学)
• 大喜多　肇(国立成育医療研究センター研究所　小児血液・腫瘍研究部　分子病理研究室)
• 小川　誠司(東京大学医学部附属病院Cancer Board)
• 菊地　陽(帝京大学医学部　小児科)
• 村松　秀城(名古屋大学医学部　小児科)
• 田村　正徳(埼玉医科大学総合医療センター　小児科)
• 塚本　桂子(国立成育医療研究センター　周産期診療部　新生児科)
• 渡邉　健一郎(京都大学医学部　小児科)
• 齋藤　明子(名古屋医療センター臨床研究センター　臨床疫学研究室)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成23(2011)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

一過性骨髄異常増殖症(transient abnormal myelopoiesis, TAM)は、これまで正確な数の把握はされておらず、最近の多数例の検討で、TAMの死亡例が20から30％みられることが報告された。本邦におけるTAMの頻度、診断基準、死亡率と病態を明らかにし、重症例の治療指針を確立することが目的である。

研究方法

これまで新生児専門医と小児血液専門医で別々に行なわれていたTAMの診断と治療が、平成21年度に立ち上がった研究班により日本小児血液学会の疾患登録システムと新生児側のサーベイランス等により全体像が把握できるようになり、さらに昨年度からTAMの登録と重症例に対する観察研究を開始した。また、重症例の抽出と病態解明のために、マーカー、染色体、GATA1遺伝子解析と次世代シーケンサーによる解析を開始した。

結果と考察

平成21年度の研究班によりTAMの全体像が把握できるようになり、昨年度開始されたTAMの登録と重症例に対する観察研究は順調に進み、2012年2月15日現在で76施設で倫理委員会承認済みであり、24症例が登録されている。また、重症例の抽出と病態解明のための種々の解析により、TAMに関連する遺伝子の異常とそれに伴う病態が明らかになってきた。
平成21年度はGATA1遺伝子の低発現変異群が高率に白血病化することを明らかにした。平成22年度は２種類のGATA1内部欠失変異を６例のTAM患者で見出し、これらの症例では、変異は第３エクソンに存在し、alternative splicingが生じ、43(GATA1 ID type-1)あるいは15アミノ酸の内部欠損 (GATA1 ID type-2)が生じ、赤血球造血に不可欠なGATA1のRB結合モチーフを欠いていた。今回の結果は、TAM発症の仕組みの解明に重要な示唆を与えると思われた。また、NOGマウスの検討で、マウスにTAM細胞の移植が可能となり、今後TAMの発症機序の解明に貢献できると思われた。登録が開始された多数の症例の保存細胞と血清の解析は、TAMでみられる高サイトカイン血症や肝線維症の機序やTAMの分子機構およびモザイク型ダウン症候群や正常児に発生したTAMの機序の解明に役立つと思われる。

結論

平成21、22年度の結果により、TAMの全体像の把握と病態が明らかになり、観察研究も開始したので、今後の重症例の治療に貢献すると思われる。

公開日・更新日

• 公開日: 2013-03-12
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201128038C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 重症例の抽出と病態解明のために、マーカー、染色体、GATA1遺伝子、網羅的ゲノムアレイ等の解析を開始した。GATA1遺伝子は低発現変異群が高率に白血病化することと２種類のGATA1内部欠失変異を６例のTAM患者で見出した。NOGマウスにTAM細胞の移植が可能となった。次世代シーケンサーによる解析ではTAMではGATA1変異のみがみられ、巨核芽球性白血病(AMKL)ではcohesin複合体の異常等が新規にみい出されTAMの病態解明が進んだ。27種類の網羅的サイトカインの解析も進んでいる。
• 臨床的観点からの成果: これまで新生児専門医と小児血液専門医で別々に行なわれていたTAMの診断と治療が、平成21年度からの班研究により日本小児血液学会の疾患登録システムと新生児側のサーベイランス等により全体像も把握できるようになった。さらに、日本小児血液学会のシステム等を用いたTAMの登録と重症例に対する観察研究が2010年から開始され、90施設で倫理委員会承認済みであり、150症例の登録があり完了した現在解析をし前向き研究を準備している。
• ガイドライン等の開発: TAMの定義は、ダウン症候群ないしモザイク型ダウン症候群の患者において、日齢90日未満に末梢血中に芽球が出現した症例。ただし、体細胞が正常核型の症例であっても、日齢90日未満に巨核芽球の特徴を有するダウン症候群にみられるTAM と同様な芽球が出現し、芽球にトリソミー21 およびGATA1 変異を認められる症例を対象とする。なお、ダウン症候群およびモザイク型ダウン症候群の診断は末梢血や頬粘膜のFISH 法などにより行う。小児血液・がん学会で承認。
• その他行政的観点からの成果: 今回の班活動により、TAMの登録とサーベイランスにより本邦のTAMの全体像が把握できるようになり、TAMの病態が解明されてきた。また開始した観察研究により重症例に対する治療指針が確立できれば、TAMの重症化する例の早期診断と治療が可能になり、重症例が少なくなることにより、入院期間が短縮して経済的意義も認められる。また今回の班活動によりTAMの自然歴も判明すればTAM患児の日常の生活の質（QOL）もよくなると思われる。
• その他のインパクト: 平成23年の日本小児科学会で「ダウン症候群に発症するTAM」のシンポジウムを行い、1.TAM 153例の後方視的解析、2.TAMの新生児施設への調査、3.遺伝学的基盤探索を行い、平成24年7月の日本周産期新生児学会で「新生児科医のためのTAM 診療ガイドライン」のシンポジウムを行い、「TAM臨床上の課題と観察研究」「TAM発症の分子機構と肝機能障害」「新生児科医が診るTAM」の講演を行い啓蒙を行った。血液専門医では認識も高まったが新生児専門医の啓蒙をさらに進める必要がある。

発表件数

• 原著論文（和文）: 3件
• 原著論文（英文等）: 37件
• その他論文(和文): 0件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 61件
• 学会発表(国際学会等): 10件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 1件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Kanezaki R, Toki T, Terui K, et al.; Down syndrome and GATA1 mutations in transient abnormal myeloproliferative disorder: mutation classes correlate with progression to myeloid leukemia.; Blood , 116 (22) , 4631-4638 (2010); 10.1182/blood-2010-05-282426.
• 原著論文2: Taketani T, Taki T, Nakamura T, et al.; High frequencies of simultaneous FLT3-ITD and WT1 mutations in myeloid leukemia with NUP98-HOX fusion genes.; Leukemia , 24 (11) , 1975-1977 (2010); 10.1038/leu.2010.207
• 原著論文3: Mizushima Y, Taki T, Shimada A, et al.; Prognostic significance of the BAALC isoform pattern and CEBPA mutations in pediatric acute myeloid leukemia with normal karyotype: a study by the Japanese Childhood AML Cooperative Study Group. ; Int J Hematol , 91 (5) , 831-837 (2010); 10.1007/s12185-010-0585-x.
• 原著論文4: Yamashita Y, Yuan J, Suetake I, et al.; Array-based genomic resequencing of human leukemia.; Oncogene , 29 (25) , 3723-3731 (2010); 10.1038/onc.2010.117
• 原著論文5: Aikawa Y, Katsumoto T, Zhang P, et al.; PU.1-mediated upregulation of M-CSFR is critical for MOZ-leukemia stem cell potential.; Nature Medicine , 16 (5) , 580-585 (2010); 10.1038/nm.2122
• 原著論文6: Takagi M, Shinoda K, Piao J, et al.; Autoimmune lymphoproliferative syndrome-like disease with somatic KRAS mutation.; Blood , 117 (10) , 2887-2890 (2010); 10.1182/blood-2010-08-301515
• 原著論文7: Yoshida K, Sanada M, Kato M, et al.; A nonsense mutation of IDH1 in myelodysplastic syndromes and related disorders.; Leukemia , 25 (1) , 184-186 (2011); 10.1038/leu.2010.241
• 原著論文8: Shiba N, Taki T, Park MJ,et al.; CBL mutation in childhood therapy- related leukemia. ; Leukemia , 25 (8) , 1356-1358 (2011); 10.1038/leu.2011.75
• 原著論文9: Yoshida K, Sanada M, Shiraishi Y, et al.; Frequent pathway mutations of splicing machinery in myelodysplasia. ; Nature , 478 (7367) , 64-69 (2011); 10.1038/nature10496
• 原著論文10: Oki K, Takita J, Hiwatari M, et al.; IDH1 and IDH2 mutations are rare in pediatric myeloid malignancies. ; Leukemia , 25 (2) , 382-384 (2011); 10.1038/leu.2010.307
• 原著論文11: Shiba N, Hasegawa D, Park MJ, et al.; CBL mutation in chronic myelomonocytic leukemia secondary to familial platelet disorder with propensity to develop acute myeloid leukemia(FPD/AML). ; Blood , 119 (11) , 2612-2614 (2012); 10.1182/blood-2011-02-333435
• 原著論文12: Shiba N, Park MJ, Taki T, et al.; CBL mutations in infant acute lymphoblastic leukaemia. ; Br J Haematol , 156 (5) , 672-674 (2012); 10.1111/j.1365-2141.2011.08900.x
• 原著論文13: Shiba N, Taki T, Park MJ, et al.hi Y. ; DNMT3A mutations are rare in childhood acute myeloid leukaemia, myelodysplastic syndromes and juvenile myelomonocytic leukaemia. ; Br J Haematol , 156 (3) , 413-414 (2012); 10.1111/j.1365-2141.2011.08879.x.
• 原著論文14: Kuramitsu M, Sato-Otsubo A, Morio T, et al.; Extensive gene deletions in Japanese patients with Diamond–Blackfan anemia.; Blood , 119 (10) , 2376-2384 (2012); 10.1182/blood-2011-07-368662
• 原著論文15: Yokoyama T, Toki T, Aoki Y, et al.; Identification of TRIB1 R107L gain-of-function mutation in human acute megakaryocytic leukemia. ; Blood , 119 (11) , 2608-2611 (2012); 10.1182/blood-2010-12-324806
• 原著論文16: Doisaki S, Muramatsu H, Shimada A, et al.; Somatic mosaicism for oncogenic NRAS mutations in juvenile myelomonocytic leukemia.; Blood , 120 (7) , 1485-1488 (2012); 10.1182/blood-2012-02-406090.
• 原著論文17: Gruber TA, Larson Gedman A, Zhang J, et al.; An Inv(16)(p13.3q24.3)-encoded CBFA2T3-GLIS2 fusion protein defines an aggressive subtype of pediatric acute megakaryoblastic leukemia.; Cancer Cell , 22 (5) , 683-697 (2012); 10.1016/j.ccr.2012.10.007.
• 原著論文18: Toki T, Kanezaki R, Kobayashi E, et al.; Naturally occurring oncogenic GATA1 mutants with internal deletions in transient abnormal myelopoiesis in Down syndrome.; Blood , 121 (16) , 3181-3184 (2013); 10.1182/blood-2012-01-405746

公開日・更新日

• 公開日: 2014-05-22
• 更新日: 2015-06-08

収支報告書

• 文献番号: 201128038Z