肝炎ウイルス感染複製増殖過程の解明と新規治療法開発に関する研究

文献情報

文献番号

201125023A

報告書区分

総括

研究課題名

肝炎ウイルス感染複製増殖過程の解明と新規治療法開発に関する研究

課題番号

H22-肝炎・一般-007

研究年度

平成23(2011)年度

研究代表者(所属機関)

脇田　隆字(国立感染症研究所　ウイルス第二部)

研究分担者(所属機関)

土方　誠(京都大学　ウイルス研究所)
森石　恆司(山梨大学大学院　医学工学総合研究部　微生物学講座)
武部　　豊(国立感染症研究所　エイズ研究センター)
池田　正徳(岡山大学大学院医歯薬学総合研究科　腫瘍制御学講座腫瘍　ウイルス学分野)
田中　靖人(名古屋市立大学大学院　医学研究科)
坂本　直哉(東京医科歯科大学　医歯学総合研究科　分子肝炎制御学講座)
上田　啓次(大阪大学大学院　医学系研究科　感染免疫医学講座)
加藤　孝宣(国立感染症研究所　ウイルス第二部)
萩原　正敏(京都大学　大学院医学研究科　形態形成機構学)
三浦　直行(浜松医科大学　医学部　生化学第二講座)
八木　清仁(大阪大学大学院　薬学研究科)
水口　裕之(大阪大学大学院　薬学研究科)
清原　知子(国立感染症研究所　ウイルス第二部)

研究区分

厚生労働科学研究費補助金疾病・障害対策研究分野肝炎等克服緊急対策研究

研究開始年度

平成22(2010)年度

研究終了予定年度

平成24(2012)年度

研究費

60,450,000円

研究者交替、所属機関変更

-

研究報告書（概要版）

研究目的

肝炎ウイルス感染症は我が国における最も重要な疾患のひとつであり、その対策は迅速に進める必要がある。HCV感染に対する現在の治療は不十分であり、新たな抗ウイルス薬による治療効果の改善が望まれる。HBV感染では、核酸アナログ剤の長期投与によりHBVキャリアの肝癌発生率は低下するが、薬剤耐性ウイルスの出現とコントロールが問題である。Ｅ型肝炎ウイルス感染症は輸入感染症および人獣共通感染症として問題である。特に老人の感染では重症化・劇症化する場合がある。これらの問題を解決するために、新たな治療薬の開発が必要である。

研究方法

ＨＣＶ感染増殖機構の解析と新規治療法の開発ＨＣＶ培養系による抗ウイルス薬スクリーニングＨＢＶ感染増殖機構の解析と新規治療法の開発ＨＢＶ増殖系による抗ウイルス薬スクリーニングＨＥＶ感染増殖機構の解析と抗ウイルス薬スクリーニングＨＣＶ感染動物モデル開発ヒトiPS細胞由来肝細胞を用いた肝炎ウイルス感染・複製機構の解析

結果と考察

・HBV増殖系に対して複数の異なるステップを阻害する化合物が得られた・TXAS阻害剤により効率良い感染性粒子産生抑制活性が観察された。・メバロン酸経路に関わる宿主因子においてGGTIIがHCVの複製に必要なことを明らかにした・HCV増殖を抑制する化合物の構造活性相関解析(SAR)を行ったところ、morpholine環構造が抗ウイルス効果に重要な構造であった。・HBV pseudotypeにより培養肝癌細胞にHBV付着因子が存在することが示唆された・ビタミンDの代謝産物である25(OH)VDは細胞内での感染性ウイルス粒子生成を阻害した・ケミカルライブラリーによる抗HEV薬スクリーニングの至適化をおこなった・HCV陽性患者血清をCCSOマウスに接種したが、感染は成立しなかった・iPS細胞は現在報告されている4種のHCV受容体のうち2種（CD81、Occludin）を発現し、肝細胞への分化誘導処理により他の2種（Cauudin-1、SR-BI）を発現した。iPS細胞は肝細胞への分化誘導処理によりHCVpv感染能、HCVサブレプリコン複製能を獲得した

結論

本研究を推進し、肝炎ウイルスに対する新たな治療法の開発は患者の予後を改善し、肝硬変および肝臓癌という高度な医療が必要な疾患の患者数を減らし、結果的に医療費の低減に寄与し、社会の福祉に寄与する。