ウイルス性肝疾患に対する分子標的治療創薬に関する研究

文献情報

文献番号

201125019A

報告書区分

総括

研究課題名

ウイルス性肝疾患に対する分子標的治療創薬に関する研究

課題番号

H22-肝炎・一般-003

研究年度

平成23(2011)年度

研究代表者(所属機関)

金子　周一(金沢大学　医薬保健研究域医学系)

研究分担者(所属機関)

小原　道法(（財）東京都医学総合研究所)
菅　裕明(東京大学大学院理学系研究科)
深澤　征義(国立感染症研究所細胞化学部)
竹原　徹郎(大阪大学大学院医学系研究科消化器内科学)
宇都　浩文(鹿児島大学大学院医歯学総合研究科)
前川　伸哉(山梨大学大学院医学工学総合研究部肝疾患地域先端医療システム学講座)
村上　周子(名古屋市立大学大学院医学研究科)
堀本　勝久(産業技術総合研究所生命情報工学研究センター)

研究区分

厚生労働科学研究費補助金疾病・障害対策研究分野肝炎等克服緊急対策研究

研究開始年度

平成22(2010)年度

研究終了予定年度

平成24(2012)年度

研究費

54,144,000円

研究者交替、所属機関変更

-

研究報告書（概要版）

研究目的

新たなウイルス性肝炎、肝がん治療薬の効果を予測する診断法を開発するとともに、ウイルス性肝炎の進展阻止、線維化阻止、発がん抑制を目指した核酸医薬および特殊ペプチド製剤などの創薬研究を行う。

研究方法

培養細胞、実験動物、臨床材料を用いて標的とする分子の同定と機能解析を行った。Micro-RNA、siRNAおよび特殊環状ペプチドの合成を行い、その動態と機能を解析した。

結果と考察

診断法の開発研究では、肝がん幹細胞マーカーであるEpCAMを用いた分類の前向きの予後解析を行った。また、新規にApoptosis Inhibitor of Macrophage（AIM) が背景肝の肝線維化を反映してHCC群で上昇することを明らかにした。肝炎の診断研究ではRANTESのハプロタイプによって治療反応性が規定されていることを示した。治療薬の開発ではEpCAMに高い親和性で結合することが可能な特殊ペプチドを作製し、ペプチドが細胞膜から細胞質へ移行すること、細胞質内のEpCAMのintracellular domainの分布異常および核移行を抑制していること、EpCAM陽性癌細胞の遊走浸潤活性を抑制することを同定した。また、let-7マイクロRNAの低発現がアポトーシス抑制性と関連するBcl-xLの高発現を誘導している可能性を示した。C型肝炎の治療創薬ではDDSを用いたsiRNAによる抗ウイルス効果を解析するとともに、HCV E2タンパク、およびClaudin-4に対するペプチドを作製した。肝線維症に対する創薬ではキメラマウスにHBVを感染させ、PEG-IFNβおよび抗 TLR4 抗体の効果を検討した。細胞内ネットワークの解析では発現遺伝子情報から少数の実験検証候補の提案する方法の開発を行った。EpCAM、AIM、RANTESという３つの診断の候補分子が絞られ、その臨床的価値が明らかになりつつある。治療の標的分子についてはHCVおよびEpCAMおよびlet-7を標的分子とした。最終年度には診断薬としての可能性を明らかにするとともに、動物における治療効果の可能性を示すことができると考えている。

結論

計画通りに初年度に抽出した分子に対して診断法の開発研究と創薬研究を実施した。とりわけ、EpCAMに対する診断および創薬の研究は良好な進捗を示しており、国際的にも独創的で有力な開発研究の成果が期待される。