肝炎ウイルスと代謝・免疫系の相互作用に関する包括的研究

文献情報

• 文献番号: 201125010A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 肝炎ウイルスと代謝・免疫系の相互作用に関する包括的研究
• 課題番号: H21-肝炎・一般-010
• 研究年度: 平成23(2011)年度
• 研究代表者(所属機関): 小池 和彦(東京大学 東京大学医学部附属病院)

研究分担者(所属機関)

• 岡上　武(大阪府済生会吹田病院)
• 熊田博光(国家公務員共済組合 連合会虎の門病院 )
• 石坂信和(大阪医科大学)
• 水落利明(国立感染症研究所)
• 勝二郁夫(神戸大学大学院医学系研究科)
• 森屋恭爾(東京大学医学部附属病院)
• 松浦善治(大阪大学微生物病研究所)
• 小原恭子(熊本大学生命科学研究部)
• 古庄憲浩(九州大学大学院医学研究院)
• 中本安成(福井大学医学部)
• 相崎英樹(国立感染症研究所)
• 四柳　宏(東京大学医学部附属病院)
• 斎藤　泉(東京大学医科学研究所)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 肝炎等克服緊急対策研究
• 研究開始年度: 平成21(2009)年度
• 研究終了予定年度: 平成23(2011)年度
• 研究費: 73,320,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

我が国においては、180万人以上の人がC型肝炎ウイルス（HCV）、また120万人以上の人がB型肝炎ウイルス（HBV）に感染しており、慢性肝炎から肝硬変、肝癌へと到る連鎖に苦しんでいる。しかしながら、HCV感染症、HBV感染症には肝臓以外の臓器あるいは全身性の病態が存在しうる。C型肝炎には脂質代謝異常や糖代謝異常・インスリン抵抗性が合併しやすく、慢性肝炎の進行に影響を与えることも示唆されてきている。本研究においては、肝炎ウイルスと代謝・免疫系の相互作用について、臨床的研究と基礎的研究の両面から病態・原因の究明を目指している。更に、これら代謝性変化の肝病変と患者の予後に対する影響を明らかにし、臨床的な健康障害の状況を明らかにして国民の健康増進に寄与することを目的とする。

研究方法

Ｃ型慢性肝炎患者の疫学データ、倫理委員会承認の後に同意書の得られた血清、肝組織、白血球、マウスモデル、培養細胞（HCVレプリコン、JFH1増殖HuH-7細胞、コア蛋白発現HepG2細胞等）を用いて検討を行なった。

結果と考察

鉄代謝、肝脂肪化、インスリン抵抗性がC型肝炎の進展に与える影響、肥満度とHCV感染症病態の関係、HCV感染による糖代謝の変化、脂質代謝とHCV増殖の相互作用について次第に明らかにされてきた。C型肝炎においては、インスリン抵抗性や肝脂肪化などの代謝異常が起こりやすく、慢性肝炎進行の決定因子ともなっている。したがって、C型肝炎患者は肥満をさけるべきであるが、C型肝炎患者にとっての肥満の定義は不明である。通常の日本人と同様にBMI 25でよいのか否かも明らかではない。この点を明らかにするため多施設共同研究を行なった。また、HCV感染とB細胞リンパ腫の発生、成因おけるHCVの役割についても新しい知見が得られた。本年度の検討によって、C型肝炎、B型肝炎における代謝・免疫系との相互作用について解明が進展した。

結論

当初の研究計画をほぼ達成し、C型肝炎が全身性疾患であることを明らかにした。C型肝炎を全身疾患として捉えるという概念のもつ社会的な意義は大きいと考えられる。特に、代謝異常の惹起とそれによるC型肝炎病態の修飾・予後変化が明らかにされたことの意義は大きく、C型肝炎患者における代謝異常をコントロールすることによって、予後、QOLの改善が期待される。

公開日・更新日

• 公開日: 2012-06-01
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201125010B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 肝炎ウイルスと代謝・免疫系の相互作用に関する包括的研究
• 課題番号: H21-肝炎・一般-010
• 研究年度: 平成23(2011)年度
• 研究代表者(所属機関): 小池 和彦(東京大学 東京大学医学部附属病院)

研究分担者(所属機関)

• 岡上　武(大阪府済生会吹田病院)
• 熊田博光(国家公務員共済組合 連合会虎の門病院 )
• 石坂信和(大阪医科大学)
• 水落利明(国立感染症研究所)
• 勝二郁夫(神戸大学大学院医学系研究科)
• 森屋恭爾(東京大学医学部附属病院)
• 松浦善治(大阪大学微生物病研究所)
• 小原恭子(熊本大学生命科学研究部)
• 古庄憲浩(九州大学大学院医学研究院)
• 中本安成(福井大学医学部)
• 相崎英樹(国立感染症研究所)
• 四柳　宏(東京大学医学部附属病院)
• 斎藤　泉(東京大学医科学研究所)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 肝炎等克服緊急対策研究
• 研究開始年度: 平成21(2009)年度
• 研究終了予定年度: 平成23(2011)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

C型肝炎ウイルス（HCV）感染症、B型肝炎ウイルス（HBV）感染症には肝臓以外の臓器あるいは全身性の病態が存在しうる。C型肝炎には脂質代謝異常や糖代謝異常・インスリン抵抗性が合併しやすく、慢性肝炎の進行に影響を与えることも示唆されてきている。肝炎ウイルスと代謝・免疫系の相互作用について、臨床的研究と基礎的研究の両面から病態・原因の究明を目指した。更に、これら代謝性変化の肝病変と患者の予後に対する影響を明らかにし、臨床的な健康障害の状況を明らかにして国民の健康増進に寄与することを目的とした。

研究方法

C型慢性肝炎患者の疫学データ、倫理委員会承認の後に同意書の得られた血清、肝組織、白血球、マウスモデル、培養細胞（HCVレプリコン、JFH1増殖HuH-7細胞、コア蛋白発現HepG2細胞等）を用いて検討を行なった。

結果と考察

3年間の研究の結果、鉄代謝、肝脂肪化、インスリン抵抗性がC型肝炎の進展に与える影響、肥満度とHCV感染症病態の関係、HCV感染による糖代謝の変化、脂質代謝とHCV複製の相互作用、オートファジーやmiRNAとHCV複製の関係等について次第に明らかにされてきた。C型肝炎においては、インスリン抵抗性や肝脂肪化などの代謝異常が起こりやすく、慢性肝炎進行の決定因子ともなっている。したがって、C型肝炎患者は肥満をさけるべきであるが、C型肝炎患者にとっての肥満の定義は不明である。通常の日本人と同様にBMI値=25でよいのか否かも明らかではない。この点を明らかにするため多施設共同研究を行なった。また、肝脂肪化のリバビリン併用ペグ・インターフェロン療法に対する抵抗性との関連性は我が国でも示されつつあるが、我が国におけるやインスリン抵抗性と治療効果との関連性については多施設共同研究では否定的な結果が得られた。また、HCV感染とB細胞リンパ腫の発生、成因おけるHCVの役割についても新しい知見が得られた。3年間の検討によって、C型肝炎、B型肝炎における代謝・免疫系との相互作用について当初予定された事項に関して解明が進展した。

結論

C型肝炎を全身疾患として捉えるという概念のもつ社会的な意義は大きいと考えられる。特に、代謝異常の惹起とそれによるC型肝炎病態の修飾・予後変化が明らかにされたことの意義は大きく、C型肝炎患者における代謝異常をコントロールすることによって、予後、QOLの改善が期待される。

公開日・更新日

• 公開日: 2012-06-01
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201125010C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: HCVは、感染に伴い肝細胞内での脂質の蓄積と培養上清中のVLDLの割合の増加という、HCV増殖に好都合な環境を作り出しているものと考えられた。メタボローム解析の結果、感染細胞のエネルギー代謝および蛋白核酸合成は低下し、糖代謝は解糖系の亢進が認められた。これは、ミトコンドリア障害によるエネルギー産生の低下とウイルスゲノム複製によるエネルギー消費の亢進によるものと考えられ、感染細胞は解糖系を亢進させてエネルギー産生を行っている可能性が示唆された。
• 臨床的観点からの成果: C型肝炎ではウイルスの作用によって、脂質代謝異常、糖代謝異常が起こりやすいことが明らかになった。また、日本人C型肝炎患者においても、これら代謝異常がＣ型慢性肝炎の進展を促進することが明らかにされた。肥満のC型肝炎症例では肝組織中のSREBP-1cの発現亢進がより強い肝脂肪化をもたらす。肥満C型肝炎患者では肝病変の進展が促進されることが明らかになった。C型肝炎患者における肥満の定義は、代謝面から判断すると、通常のBMI 25以上ではなく22程度であることが明らかになった。
• ガイドライン等の開発: なし
• その他行政的観点からの成果: C型肝炎を全身疾患として捉えるという概念のもつ社会的な意義は大きいと考えられる。特に、代謝異常の惹起とそれによるC型肝炎病態の修飾・予後変化が明らかにされたことの意義は大きく、C型肝炎患者における代謝異常をコントロールすることによって、予後、QOLの改善が期待される。
• その他のインパクト: なし

発表件数

• 原著論文（和文）: 10件
• 原著論文（英文等）: 108件
• その他論文(和文): 98件
• その他論文(英文等): 22件
• 学会発表(国内学会): 88件
• 学会発表(国際学会等): 56件
• その他成果(特許の出願): 2件 ; 「出願」「取得」計2件
• その他成果(特許の取得): 2件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Taguwa S, Kambara H, Fujita N, et al.; Dysfunction of autophagy participates in vacuole formation and cell death in cells replicating hepatitis C virus; J Virol , 85 , 13185-13194 (2011)
• 原著論文2: Kudo Y, Tanaka Y, Tateishi K, et al.; Altered composition of fatty acids exacerbates hepatotumorigenesis during activation of the phosphatidylinositol 3-kinase pathway; J Hepatol , 55 (6) , 1400-1408 (2011)
• 原著論文3: Ishizaka N, Hongo M, Sakamoto A, et al. ; Liver lipid content is reduced in rat given 7-day administration of angiotensin II; J Renin Angiotensin Aldosterone Syst , 12 (4) , 462-468 (2011)
• 原著論文4: Yamashiki N, Sugawara Y, Tamura S, et al. ; Diagnostic accuracy of α-fetoprotein and des-γ-carboxy prothrombin in screening for hepatocellular carcinoma in liver transplant candidates.; Hepatol Res , 41 (12) , 1199-1207 (2011)
• 原著論文5: Fujinaga H, Tsutsumi T, Yotsuyanagi H, et al. ; Hepatocarcinogenesis in hepatitis C: HCV shrewdly exacerbates oxidative stress by modulating both production and scavenging of reactive oxygen species; Oncology , 81 , 11-17 (2011)
• 原著論文6: Ikeda H, Tateishi R, Enooku K, et al. ; Prediction of hepatocellular carcinoma development by plasma ADAMTS13 in chronic hepatitis B and C; Cancer Epidemiol Biomarkers Prev , 20 (10) , 2204-2211 (2011)
• 原著論文7: Otsuka M, Takata A, Yoshikawa T, et al. ; Receptor for Activated Protein Kinase C: Requirement for Efficient MicroRNA Function and Reduced Expression in Hepatocellular Carcinoma; PLoS One , 6 (9) , 24359-24359 (2011)
• 原著論文8: Uchino K, Tateishi R, Shiina S, et al. ; Hepatocellular carcinoma with extrahepatic metastasis: Clinical features and prognostic factors; Cancer , 117 (19) , 4475-4483 (2011)
• 原著論文9: Takata A, Otsuka M, Kojima K, et al. ; MicroRNA-22 and microRNA-140 suppress NF-κB activity by regulating the expression of NF-κB coactivators; Biochem Biophys Res Commun , 411 (4) , 826-831 (2011)
• 原著論文10: Kojima K, Takata A, Vadnais C, et al. ; MicroRNA122 is a key regulator of α-fetoprotein expression and biologically aggressive behavior of hepatocellular carcinoma; Nat Commun , 7 (2) , 338-338 (2011)
• 原著論文11: Tsukada K, Sugawara Y, Kaneko J, et al. ; iving donor liver transplantations in HIV- and hepatitis C virus-coinfected hemophiliacs: Experience in a Single Center; Transplantation , 91 (11) , 1261-1264 (2011)
• 原著論文12: Koshiyama A, Ichibangase T, Moriya K, et al. ; Liquid chromatographic separation of proteins derivatized with a fluorogenic reagent at cysteinyl residues on a non-porous column for differential proteomics analysis; J Chromatogr A , 1218 (22) , 3447-3452 (2011)
• 原著論文13: Nakagawa H, Ikeda H, Nakamura K, et al. ; Autotaxin as a novel serum marker of liver fibrosis; Clin Chim Acta , 412 (13) , 1201-1206 (2011)
• 原著論文14: Yasui K, Hashimoto E, Komorizono Y, et al. ; Characteristics of patients with nonalcoholic steatohepatitis who develop hepatocellular carcinoma; Clin Gastroenterol Hepatol , 9 (5) , 428-433 (2011)
• 原著論文15: Sumida Y, Yoneda M, Hyogo H, et al. ; Validation of the FIB4 index in a Japanese nonalcoholic fatty liver disease population; BMC Gastroentrol , 12 , 2-2 (2012)
• 原著論文16: Park H, Shima T, Yamaguchi K, et al. ; Efficacy of long-term ezetimibe therapy in patients with nonalcoholic fatty liver disease; J Gastroenterol , 46 , 101-107 (2011)
• 原著論文17: Akuta N, Suzuki F, Hirakawa M, et al. ; Amino acid substitutions in hepatitis C virus core region predict hepatocarcinogenesis following eradication of HCV RNA by antiviral therapy; J Med Virol , 83 , 1016-1022 (2011)
• 原著論文18: Hayes CN, Kobayashi M, Akuta N, et al. ; HCV substitutions and IL28B polymorphisms on outcome of peg-interferon plus ribavirin combination therapy; Gut , 60 , 261-267 (2011)
• 原著論文19: Saeed M, Suzuki R, Watanabe N, et al. ; Role of the ERAD pathway in degradation of hepatitis C virus envelope proteins and production of virus particles; J Biol Chem , 286 , 37264-37273 (2011)
• 原著論文20: Katoh H, Mori Y, Kambara H, et al. ; Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein A2 participates in the replication of Japanese encephalitis virus through an interaction with viral proteins and RNA; J Virol , 85 , 10976-10988 (2011)

公開日・更新日

• 公開日: 2016-05-23
• 更新日: -

収支報告書

• 文献番号: 201125010Z