高齢者に向けた心不全治療薬の開発

文献情報

• 文献番号: 201114002A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 高齢者に向けた心不全治療薬の開発
• 課題番号: H21-トランス・一般-002
• 研究年度: 平成23(2011)年度
• 研究代表者(所属機関): 石川 義弘(横浜市立大学 医学研究科 循環制御医学)

研究分担者(所属機関)

• 奥村　敏(横浜市立大学　医学研究科　循環制御医学)
• 上地　正実(日本大学　獣医学部　循環器獣医学)
• 井上　誠一(横浜国立大学　工学部)
• 南沢　享(早稲田大学　理工学部)
• 田中　光(東邦大学　薬学部)
• 棗田　豊(横浜市立大学　医学研究科　臨床試験学)
• 岩坪　耕策(横浜市立大学　医学研究科　循環制御医学)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 厚生科学基盤研究分野 医療技術実用化総合研究（臨床研究推進研究）
• 研究開始年度: 平成21(2009)年度
• 研究終了予定年度: 平成23(2011)年度
• 研究費: 33,354,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

心不全治療の世界標準指針は慢性的に亢進した交感神経活動の抑制であり、RA系阻害剤とベータアドレナリン受容体遮断薬（ベータ遮断薬）はその代表薬として使用されている。然るにベータ遮断剤導入に当たっての副作用は心機能抑制であり、とくに高齢者には大きな妨げとなる。さらに呼吸機能抑制もあり、肺気腫などの合併症の多い高齢者では大きな問題である。ベータアドレナリン受容体の働きは細胞内アデニル酸シクラーゼ酵素を活性化して心機能を調節することであり、ベータ遮断薬の薬理効果はアデニル酸シクラーゼ活性の抑制に他ならない。そこで高齢者にも安心して使用できるアデニル酸シクラーゼを標的にした交感神経抑制剤を開発することが目的である。

研究方法

アデニル酸シクラーゼには9つのサブタイプが知られており、心臓型とよばれるサブタイプは心臓に特異的に発現する。従って心臓型アデニル酸シクラーゼを選択的に阻害することが出来れば、呼吸器抑制を起こさずにベータ遮断剤と同等の心不全治療ができるはずである。これまでの我々の遺伝子操作動物や薬理実験結果から、心臓型サブタイプを欠損させた動物では、定常状態の心機能低下はないが、心不全など様々な病態生理下ではむしろ心筋保護作用を示すことがわかった。コンピュータモデルにて化合物スクリーニング検討した結果、抗ウイルス剤であるビダラビンが心臓型サブタイプを選択的に抑制することがわかった。この化合物を用いてマウスおよびイヌ心不全動物モデル実験で心機能保護を検討し、抗不整脈効果を検討した。

結果と考察

マウスにおいて慢性カテコラミン負荷や心筋虚血モデルにおいて心臓型サブタイプ阻害剤による心筋保護効果が確認された。さらにイヌ高速ペーシングモデルにおける心機能低下に対して、同阻害剤による心機能保護効果が確認された。またマウスペーシング誘発型モデルにおいて、心房細動の抑制効果が確認され,特許化された。

結論

我々の実験結果から、抗ウイルス剤をはじめとする心臓型サブタイプ抑制剤が心不全治療薬として有用であることが強く示唆された。本申請は学際的プロジェクトであり、アデニル酸シクラーゼの研究者が化学合成の専門家と協力し、獣医循環器専門医の協力を得て動物実験を行い、心臓型サブタイプの選択的な抑制剤を、高齢者にも安心して使える心疾患治療薬として開発、特許化、検討した。この結果は我が国独自の創薬方法にも応用可能と思われた。

公開日・更新日

• 公開日: 2012-07-17
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201114002B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 高齢者に向けた心不全治療薬の開発
• 課題番号: H21-トランス・一般-002
• 研究年度: 平成23(2011)年度
• 研究代表者(所属機関): 石川 義弘(横浜市立大学 医学研究科 循環制御医学)

研究分担者(所属機関)

• 奥村　敏(横浜市立大学　医学研究科　循環制御医学 )
• 上地　正実(日本大学　獣医学部)
• 井上　誠一(横浜国立大学　工学部)
• 南沢　享(早稲田大学　理工学部)
• 田中　光(東邦大学　薬学部)
• 棗田　豊(横浜市立大学　医学研究科　臨床試験学)
• 岩坪　耕策(横浜市立大学　医学研究科　循環制御医学)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 厚生科学基盤研究分野 医療技術実用化総合研究（臨床研究推進研究）
• 研究開始年度: 平成21(2009)年度
• 研究終了予定年度: 平成23(2011)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

心不全治療の世界標準指針は慢性的に亢進した交感神経活動の抑制であり、RA系阻害剤とベータアドレナリン受容体遮断薬（ベータ遮断薬）はその代表薬として使用されている。然るにベータ遮断剤導入に当たっての副作用は心機能抑制であり、とくに高齢者には大きな妨げとなる。さらに呼吸機能抑制もあり、肺気腫などの合併症の多い高齢者では大きな問題である。ベータアドレナリン受容体の働きは細胞内アデニル酸シクラーゼ酵素を活性化して心機能を調節することであり、ベータ遮断薬の薬理効果はアデニル酸シクラーゼ活性の抑制に他ならない。そこで高齢者にも安心して使用できるアデニル酸シクラーゼを標的にした交感神経抑制剤を開発することが目的である。

研究方法

アデニル酸シクラーゼには9つのサブタイプが知られており、心臓型とよばれるサブタイプは心臓に特異的に発現する。従って心臓型アデニル酸シクラーゼを選択的に阻害することが出来れば、呼吸器抑制を起こさずにベータ遮断剤と同等の心不全治療ができるはずである。これまでの我々の遺伝子操作動物や薬理実験結果から、心臓型サブタイプを欠損させた動物では、定常状態の心機能低下はないが、心不全など様々な病態生理下ではむしろ心筋保護作用を示すことがわかった。コンピュータモデルにて化合物スクリーニング検討した結果、抗ウイルス剤であるビダラビンが心臓型サブタイプを選択的に抑制することがわかった。この化合物を用いてマウスおよびイヌ心不全動物モデル実験で心機能保護を検討し、抗不整脈効果を検討した。さらに臨床試験について検討を行った。

結果と考察

マウスにおいて慢性カテコラミン負荷や心筋虚血モデルにおいて心臓型サブタイプ阻害剤による心筋保護効果が確認された。さらにイヌ高速ペーシングモデルにおける心機能低下に対して、同阻害剤による心機能保護効果が確認された。またマウスペーシング誘発型モデルにおいて、心房細動の抑制効果が確認された。また特許技術として臨床試験の開始が可能と結論された。

結論

我々の実験結果から、抗ウイルス剤をはじめとする心臓型サブタイプ抑制剤が心不全治療薬として有用であることが強く示唆された。本申請は学際的プロジェクトであり、アデニル酸シクラーゼの研究者が化学合成の専門家と協力し、獣医循環器専門医の協力を得て動物実験を行い、心臓型サブタイプの選択的な抑制剤を、高齢者にも安心して使える心疾患治療薬として開発検討した。この結果は特許化され、我が国独自の創薬方法にも応用可能と思われた。

公開日・更新日

• 公開日: 2012-07-17
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201114002C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 心不全は国民的疾患であり、とりわけ高齢者にとっては3大死因の一つを占めている。心不全の治療薬としてはレニンアンジオテンシン系阻害剤とベータ遮断剤が主体である。しかるにベータ遮断剤には呼吸抑制や一過性の心機能低下作用を持つため、とりわけ肺気腫などの合併症の多い高齢者には使用が難しい。我々は心臓に強く発現する酵素を標的とすることによって、呼吸や心機能に影響のない新規治療薬の開発に成功した。これは高齢化社会にとっても安心安全の医療に貢献できる。
• 臨床的観点からの成果: アデニル酸シクラーゼの心臓型は、欠損あるいは抑制によっても急性期に心機能に影響を及ぼさないことが解っている。我々は心臓型アデニル酸シクラーゼを選択的に阻害する薬剤化合物を検索し、ビダラビンと呼ばれる抗ウイルス剤に強い選択的抑制効果がある事を見出した。急性心筋梗塞や慢性カテコラミン負荷モデルなど、様々な動物心不全モデルを用いた実験から、ビダラビンは心機能を損なうことなく、心不全の発症予防や死亡率の低下を促すことが解った。
• ガイドライン等の開発: 特記すべきことなし
• その他行政的観点からの成果: 特記すべきことなし
• その他のインパクト: 特記すべきことなし

発表件数

• 原著論文（和文）: 14件
• 原著論文（英文等）: 31件
• その他論文(和文): 6件
• その他論文(英文等): 7件
• 学会発表(国内学会): 38件
• 学会発表(国際学会等): 29件
• その他成果(特許の出願): 2件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Iwatsubo K, Bravo C, Uechi M, Baljinnyam E, et al.; Prevention of heart failure in mice by an antiviral agent that inhibits type 5 cardiac adenylyl cyclase.; Am J Physiol Heart Circ Physiol. , 302 (12) , 2622-2628 (2012)
• 原著論文2: Yokoyama U, Ishiwata R, Jin M-H, Kato Y, et al.; Inhibition of EP4 signaling attenuates aortic aneurysm formation.; PlosOne , 7 (5) , 36724- (2012)
• 原著論文3: Fukumura H, Sato M, Kezuka K, Sato I et al.; Effect of ascorbic acid on reactive oxygen species production in chemotherapy and hyperthermia in prostate cancer cells; J. Physiol. Sci. , 59 , 854-860 (2012)
• 原著論文4: Jin M-H, Yokoyama U, Sato Y, Shioda A, et al.; DNA microarray profiling identified a new role of growth hormone in vascular remodeling of rat ductus arteriosus.; J. Physiol. Sci. , 61 , 167-179 (2011)
• 原著論文5: Sato M, Hiraoka M, Suzuki H, Yunze B, et al.; TFE3 is an activator of G protein signaling for nuclear Galp ha16 subunit in the cardiac hypertrophy.; J.Biol.Chem. , 286 , 1766-1776 (2011)
• 原著論文6: Suzuki S, Yokoyama U, Abe T, Kiyonari H,et al. ; Differential roles of Epac in regulating cell death in neuronal and myocardiacl cells. ; J. Biol. Chem. , 285 , 24248-24259 (2010)
• 原著論文7: Yokoyama U, Minamisawa S, Katayama A, Tang T, et al.; Differential regulation of vascular tone and remodeling via stimulation of type 2 and type 6 adenylyl cyclases in the ductus arteriosus. ; Circ Res , 106 , 1882-1892 (2010)
• 原著論文8: Otsu K, Toya Y, Oshikawa J, Kurotani R, Yazawa T, ; Caveolin gene transfer improves glucose metabolisms in diabetic mice. ; Am. J. Physiol. Cell Physiol. , 298 , 450-456 (2010)
• 原著論文9: Ebina T, Ishikawa Y, Uchida K, Suzuki S, et al. ; A case of giant coronary aneurysm and literature review.; J. Cardiol. , 53 , 293-300 (2009)
• 原著論文10: Jiao Q, Bai Y, Akaike T, Takeshima H,et al. ; Sarcalumenin is essential for maintaing cardiac function during endurance exercise training. ; Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. , 297 , 576-582 (2009)
• 原著論文11: Akaike T, Jin MH, Yokoyama U, Izumi-Nakaseko H, et al. ; T-type Ca2+ channels promote oxygenation-induced closure of the rat ductus arteriosus not only by vasoconstriction but also by neointima formation.; J. Biol. Chem. , 284 , 24025-24034 (2009)
• 原著論文12: Baljinnyam E, Iwatsubo K, Kurotani R, Wang X, et al. ; Epac increases melanoma cell migration by heparan sulfate-related mechanism.; Am. J. Physiol. Cell Physiol. , 297 , 802-813 (2009)
• 原著論文13: Sato M, Honda T, Jiao Q, Kurotani R, et al.; An involvement of activator of G protein signaling 8 on hypoxia-induced apoptosis of cardiomuyocytes and its interaction with connexin 43.; J. Biol. Chem. , 284 , 31431-31440 (2009)
• 原著論文14: Ohnuki Y, Umeki D, Mototani Y, et al. ; Role of cyclic amp sensor epac1 in masseter muscle hypertrophy and myosin heavy chain transition induced by beta2-adrenoceptor stimulation. ; J.Physiol. , 592 , 5461-5475 (2014)
• 原著論文15: Okumura S, Fujita T, Cai W, et al.; Epac1-dependent phospholamban phosphorylation mediates the cardiac response to stresses. The Journal of clinical investigation.; J.Clin Invest. , 124 , 2785-2801 (2014)
• 原著論文16: Sato M, Hiraoka M, Suzuki H, et al.; Protection of cardiomyocytes from the hypoxia-mediated injury by a peptide targeting the activator of g-protein signaling 8.; PloS one. , 9 , e91980- (2014)
• 原著論文17: Kamide T, Okumura S, Ghosh S,et al.; Oscillation of camp and ca(2+) in cardiac myocytes: A systems biology approach.; J.Physiol.Sci , 65 , 195-200 (2015)
• 原著論文18: Kato Y, Yokoyama U, Yanai C,et al.; Epac1 deficiency attenuated vascular smooth muscle cell migration and neointimal formation. Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. ; Arterioscler Thromb.Vasc.Biol (2015); 2015 Oct 1. pii: ATVBAHA.115.306534. [Epub ahead of print] PMID: 26427796
• 原著論文19: Suita K, Fujita T, Hasegawa N,et al.; Norepinephrine-induced adrenergic activation strikingly increased the atrial fibrillation duration through beta1- and alpha1-adrenergic receptor-mediated signaling in mice.; PloS one. , 10 , e0133664- (2015)
• 原著論文20: Tsunematsu T, Okumura S, Mototani Y,et al.; Coupling of beta1-adrenergic receptor to type 5 adenylyl cyclase and its physiological relevance in cardiac myocytes. Biochemical and biophysical research communications.; Biochem.Biophys.Res.Commun. , 458 , 531-535 (2015)

公開日・更新日

• 公開日: 2015-05-27
• 更新日: 2016-01-28

収支報告書

• 文献番号: 201114002Z