ＨＩＶ－１エンベロープ蛋白（Ｅｎｖ）の立体構造変化誘導剤（ＮＢＤ誘導体）の臨床応用に向けた基礎研究

文献情報

文献番号

201108015A

報告書区分

総括

研究課題名

ＨＩＶ－１エンベロープ蛋白（Ｅｎｖ）の立体構造変化誘導剤（ＮＢＤ誘導体）の臨床応用に向けた基礎研究

課題番号

H22-政策創薬・一般-007

研究年度

平成23(2011)年度

研究代表者(所属機関)

松下　修三(国立大学法人　熊本大学　エイズ学研究センター)

研究分担者(所属機関)

玉村　啓和(国立大学法人　東京医科歯科大学生体材料工学研究所 )
五十嵐　樹彦(国立大学法人　京都大学　ウイルス研究所)
吉村　和久(国立大学法人　熊本大学　エイズ学研究センター )

研究区分

厚生労働科学研究費補助金厚生科学基盤研究分野創薬基盤推進研究（政策創薬総合研究）

研究開始年度

平成22(2010)年度

研究終了予定年度

平成24(2012)年度

研究費

24,770,000円

研究者交替、所属機関変更

-

研究報告書（概要版）

研究目的

我々は、HIV-1、gp120のCD4結合部位に作用してエンベロープ蛋白（Env）の三量体構造を変化させ、中和抗体活性を増強する低分子化合物NBD-556を同定した。本研究の目的はNBD誘導体で中和抗体の臨床効果を増強させるという、これまでとは異なる戦略が、in vivoでも有効かどうか、動物モデルで検証することであり、さらに多くの誘導体を探索し、臨床応用可能なNBD誘導体を作出することである。

研究方法

NBD-556及びその誘導体は、種々のアニリンを出発原料として合成した。抗ウイルス効果をWST-8 assayで解析し、構造活性相関を検討した。中和単クローン抗体を用いて、NBD誘導体による中和増強効果を検討した。YYA-021の安全性試験には、アカゲザルを用いた。抗体の機能的Env三量体に対する結合活性は、FACS解析により行った。

結果と考察

NBD-556の低毒性誘導体であるYYA-021は、リード化合物として適正と判断され、これを大量に合成し、ラットでの急性毒性試験や血中濃度測定を行い、POC試験のための基礎データを集積した。subtype B及びC標準パネルウイルスなどを用いて、YYA-021の効果を調べたところ、中和増強効果はsubtype Bの50～30%、non- subtype Bでは28%と考えられた。NBD誘導体の構造活性相関研究の結果、ピペリジン部位の窒素原子近傍の修飾や芳香環の置換基変換が、活性や毒性に影響を与えることを見出した。POC試験に向け、非ヒト霊長類を用いたYYA-021の安全性試験を行った。2.5 mg/kgから12.5 mg/kgのdose escalationにより検討したところ、最高投与量である12.5 mg/kgで除脈を観察した。これらの知見から、より立体構造変化誘導能に優れた、臨床応用に最適な小分子の探索を継続するとともに、安全性が確認されたプロトコールによるPOC試験を開始する予定である。

結論

これまで得られた研究成果から YYA-021 が、霊長類モデルで用いる化合物として適正と判断され、これを大量に合成し、安全性試験、血中濃度測定などを行い、研究の第二段階としてPOC試験計画を立てる段階に到達した。現在、溶解方法を工夫するなどして、より毒性を軽減する方策を試験中であり、霊長類モデルでのPOC試験に向けて調整中である。