日本人糖尿病家族歴濃厚家系の全ゲノム連鎖解析および全エクソンシークエンスを併用した糖尿病関連遺伝子の同定

文献情報

文献番号

201107009A

報告書区分

総括

研究課題名

日本人糖尿病家族歴濃厚家系の全ゲノム連鎖解析および全エクソンシークエンスを併用した糖尿病関連遺伝子の同定

課題番号

H23-バイオ・一般-003

研究年度

平成23(2011)年度

研究代表者(所属機関)

稲垣　暢也(京都大学　医学研究科　糖尿病・栄養内科学)

研究分担者(所属機関)

長嶋　一昭(京都大学　医学研究科　糖尿病・栄養内科学)
田中　大祐(京都大学　医学研究科　糖尿病・栄養内科学)
小泉　昭夫(京都大学　医学研究科　環境衛生学)
松田　文彦(京都大学　医学研究科附属ゲノム医学センター　)
池田　正毅(正名会池田病院　)
岡本　元純(大津赤十字病院)
矢野　秀樹(彦根市立病院)
水野　展寿(滋賀県立成人病センター)
安田　浩一朗(大阪府済生会野江病院)

研究区分

厚生労働科学研究費補助金厚生科学基盤研究分野創薬基盤推進研究(創薬バイオマーカー探索研究)

研究開始年度

平成23(2011)年度

研究終了予定年度

平成25(2013)年度

研究費

28,500,000円

研究者交替、所属機関変更

-

研究報告書（概要版）

研究目的

糖尿病家族歴濃厚家系の集積を基盤とした連鎖解析・ハプロタイプ解析による糖尿病発症に関与する染色体領域の絞込みに加え、全エクソンシークエンスを用いた遺伝子変異検索を併用し、高い生物学的妥当性と精度で糖尿病関連遺伝子を絞り込む手法の確立および新規糖尿病関連遺伝子の同定を目的とする｡

研究方法

3世代以上にわたる糖尿病多発家系を集積し、全ゲノム連鎖解析、ハプロタイプ解析を行い、疾患発症と有意連鎖領域認めた家系に関して発端者から全エクソンシークエンスを行った。絞り込まれた変異に関して、日本人ゲノムコホート（対照群）での変異頻度検証から得られた変異をcommon variantとmutationに評価・選別した。糖尿病発症との有意連鎖領域に存在し、かつエクソンシークエンスによる変異を認める遺伝子を選出し、選出候補遺伝子の個別評価（直接シークエンスによる変異同定と家系内segregationの確認）を行った。日本人ゲノム疫学コホートを用いたCase-Control解析を行い、同遺伝子異常の糖尿病発症との関連に関して検証作業を行った。本研究は京都大学大学院医学研究科・医学部の倫理委員会の承認を受け施行した。

結果と考察

糖尿病発症原因候補としてEEA1遺伝子を絞り込んだ｡同変異は当該糖尿病多発家系における糖尿病罹患者のみに認められ、本家系における糖尿病発症原因遺伝子である可能性があり、さらに健常人との比較で糖尿病患者に有意に高頻度で認められることから、一般人口においても糖尿病発症感受性遺伝子となっている可能性が示唆された。本研究は、新規糖尿病関連遺伝子を同定するだけでなく、候補遺伝子の効率的な絞り込み手法の構築も大きな目標の一つとしている。新手法である疾患多発家系を用いた全ゲノム連鎖解析と全エクソンシークエンスの併用による解析の有効性が示されれば、糖尿病のみならず、他の生活習慣病等の多遺伝子疾患解析にも応用できる可能性があり、その成果は大きなブレイクスルーとなり得る｡

結論

今回の解析により絞り込まれたEEA1遺伝子変異は、当該家系における糖尿病発症原因であり、かつ一般人口における糖尿病発症の遺伝的背景のひとつである可能性が示唆された。疾患多発家系を用いた全ゲノム連鎖解析と全エクソンシークエンス併用による原因遺伝子絞込手法は、糖尿病発症原因遺伝子の効率的な絞込に有効である可能性が示唆された。