非アルコール性脂肪性肝疾患の病態解明と診断法、治療法の開発に関する研究

文献情報

• 文献番号: 201030008A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 非アルコール性脂肪性肝疾患の病態解明と診断法、治療法の開発に関する研究
• 課題番号: H20-肝炎・一般-008
• 研究年度: 平成22(2010)年度
• 研究代表者(所属機関): 岡上 武(社会福祉法人恩賜財団大阪府済生会吹田病院 内科)

研究分担者(所属機関)

• 高後　裕(旭川医科大学医学部・消化器血液腫瘍制御内科学)
• 河田　純男(山形大学医学部・消化器内科学)
• 小池　和彦(東京大学大学院医学系研究科・消化器内科学)
• 植木　浩二郎(東京大学大学院医学系研究科・糖尿病・代謝内科学)
• 有井　滋樹(東京医科歯科大学大学院医歯薬学総合研究科・肝胆膵・総合外科学　　)
• 渡辺　純夫(順天堂大学医学部・消化器内科学)
• 橋本　悦子(東京女子医科大学・消化器内科学・消化器病学)
• 安居　幸一郎(京都府立医科大学大学院医学研究科・消化器病学)
• 竹原　徹郎(大阪大学大学院医学系研究科・消化器内科学・消化器病学)
• 西原　利治(高知大学教育研究部医療学系・消化器内科学)
• 宇都　浩文(鹿児島大学大学院医歯薬総合研究科・消化器疾患・生活習慣病学・消化器病学)
• 松田　文彦(京都大学大学院医学研究科付属ゲノム医学センター学・疾患ゲノム疫学解析分野)
• 篁　俊成　(金沢大学医薬保健研究域医学系恒常性制御学)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 肝炎等克服緊急対策研究
• 研究開始年度: 平成20(2008)年度
• 研究終了予定年度: 平成22(2010)年度
• 研究費: 36,509,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

非飲酒者でありながら大量飲酒者肝障害におけるアルコール性肝障害（脂肪肝、アルコール性肝炎、肝硬変、肝癌）と同様の病変が肝臓に見られる病気を非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)と称し、この中には予後良好の単純性脂肪肝(SS)と肝硬変や肝癌に進行する非アルコール性脂肪肝炎(NASH)がある。NAFLD患者の多くは肥満・糖尿病・高血圧・脂質異常症などのいわゆる生活習慣病を有し、わが国は1000万人ものNAFLD患者がいて、うち200万人はNASHと推定されているが、その病態・予後・治療などは不明な点が多い。これらを明らかにするために、多数例の糖尿病患者の肝障害の実態、NASH肝癌の特徴やNASH発症の遺伝的素因などを明らかにする事とした。

研究方法

１）糖尿病患者の肝障害実態解明の大規模データベース作成,2)NASH起因肝癌の実態解明,3)血液生化学検査によるSSとNASHの鑑別法,4)遺伝子解析(ゲノムワイドスキャンによるSNP解析）によるNASH発症感受性遺伝子の解析,5)NASH治療指針の確立

結果と考察

１）糖尿病患者5583例(男性：3189例、女性：2394例）の30%以上に肝障害を認め、肝炎感染者やアルコール性肝障害を合併する者は少数で、肝障害患者の80%以上はNAFLDで、肝組織検査ではNAFLDの60%以上がNASH。２）NASH起因肝癌87例では男性54例、女性33例で、平均年齢は72歳（68-75歳）で多くは進行したNASHから癌が発生したが、男性例ではあまり進行していないNASHからも発癌し、腫瘍マーカー正常例が多く、肝癌早期発見には定期的な画像検査が重要と判明。３）血液検査の中で血清フェリチン値、インスリン値(IRI)、線維化マーカーであるⅣ型コラーゲン7sを組み合わせると、SSとNASHの鑑別が可能となった。４）NASH発症・進展の感受性遺伝子を染色体22番上に同定し、その遺伝子はPNPLA3であることが判明した。SNP解析に基づく、長期予後の検討が重要である。

結論

1)糖尿病患者では高頻度に肝障害がみられ、その約8割はNAFLDで、それに占めるNASHは高頻度。2)NASH起因肝癌のほとんどは65-75歳で、女性では進行したNASHを背景に肝癌が発生するが、男性では比較的軽度の線維化例からも発癌。腫瘍マーカー陰性特にほとんどの例はAFPが陰性。3)血清フェリチン、IRI,Ⅳ型コラーゲン7Sを組み合わせたスコアー(NAFIC score)で単純性脂肪肝とNASHの鑑別に有用。4)22番染色体のPNPLA3のSNPがNASHの発症・進展の感受性遺伝子と判明。

公開日・更新日

• 公開日: 2011-06-02
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201030008B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 非アルコール性脂肪性肝疾患の病態解明と診断法、治療法の開発に関する研究
• 課題番号: H20-肝炎・一般-008
• 研究年度: 平成22(2010)年度
• 研究代表者(所属機関): 岡上 武(社会福祉法人恩賜財団大阪府済生会吹田病院 内科)

研究分担者(所属機関)

• 高後　裕(旭川医科大学医学部・消化器血液腫瘍制御内科学)
• 河田　純男(山形大学医学部・消化器内科学)
• 小池　和彦(東京大学大学院医学系研究科・消化器内科学)
• 植木　浩二郎(東京大学大学院医学系研究科・糖尿病・代謝内科学)
• 有井　滋樹(東京医科歯科大学大学院医歯薬学総合研究科・肝胆膵・総合外科学　　)
• 渡辺　純夫(順天堂大学医学部・消化器内科学)
• 橋本　悦子(東京女子医科大学・消化器内科学・消化器病学)
• 安居　幸一郎(京都府立医科大学大学院医学研究科・消化器病学)
• 竹原　徹郎(大阪大学大学院医学系研究科・消化器内科学・消化器病学)
• 西原　利治(高知大学教育研究部医療学系・消化器内科学)
• 宇都　浩文(鹿児島大学大学院医歯薬総合研究科・消化器疾患・生活習慣病学・消化器病学)
• 松田　文彦(京都大学大学院医学研究科付属ゲノム医学センター学・疾患ゲノム疫学解析分野)
• 篁　俊成(金沢大学医薬保健研究域医学系恒常性制御学)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 肝炎等克服緊急対策研究
• 研究開始年度: 平成20(2008)年度
• 研究終了予定年度: 平成22(2010)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)の多くは生活習慣病を基礎に発症し、NAFLDには予後良好の単純性脂肪肝(SS)と肝硬変や肝癌に進行する非アルコール性脂肪肝炎(NASH)がある。糖尿病患者の死因のトップは肝疾患との報告があるが、糖尿病患者の肝障害の実態は明らかでなく、その実態を解明する。NAFLDは1000万人もいて、うち200万人はNASHと推定されているが、その病態・予後・治療などは不明な点が多い。糖尿病患者の肝障害の実態解明、NASH肝癌の特徴やNASH発症の遺伝的素因などを明らかにする事とした。

研究方法

１）糖尿病患者の肝障害実態解明の大規模データベース作成,2)NASH起因肝癌の実態解明,3)血液生化学検査によるSSとNASHの鑑別法,4)ゲノムワイドスキャンによるNASH発症感受性遺伝子の解明,5)NASH治療指針の確立

結果と考察

１）糖尿病患者5583例(男性：3189例、女性：2394例）の30%以上に肝障害を認め、肝炎感染者やアルコール性肝障害を合併する者は少数で、肝障害患者の80%以上はNAFLDで、肝組織検査ではNAFLDの60%以上がNASH。２）NASH起因肝癌87例では男性54例、女性33例で、平均年齢は72歳（68-75歳）で背景肝の多くは進行したNASHであったが、男性例では軽度線維化例もあった。腫瘍マーカー特にAFP陰性常例が多く、肝癌早期発見には定期的な画像検査が重要。３）血液検査の中で血清フェリチン値、インスリン値(IRI)、線維化マーカーであるⅣ型コラーゲン7sのを組み合わせ(NAFIC score)がSSとNASHの鑑別に有用。４）NASH発症・進展の感受性遺伝子を染色体22番上に同定し、その遺伝子はPNPLA3であることが判明した。SNP解析に基づく、長期予後の検討が重要である。

結論

1)糖尿病患者では高頻度に肝障害がみられ、その約8割はNAFLDで、NASHが高頻度。2)NASH起因肝癌のほとんどは65-75歳で、女性では進行したNASHを背景に肝癌が発生するが、男性では比較的軽度の線維化例からも発癌。腫瘍マーカー陰性特にほとんどの例はAFPが陰性。3)血清フェリチン、IRI,Ⅳ型コラーゲン7Sを組み合わせたスコアー(NAFIC score)で単純性脂肪肝とNASHの鑑別に有用。4)22番染色体のPNPLA3のSNPがNASHの発症・進展の感受性遺伝子と判明。

公開日・更新日

• 公開日: 2011-06-02
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201030008C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 我が国の糖尿病患者の肝障害の実態とNASH肝癌の背景肝病変が明らかになった。血液生化学的に単純性脂肪肝とNASHのスクリーニングが可能になった。多数例の肝生検から単純性脂肪肝とNASHの頻度や患者背景の差が明らかになった。SNP解析によりNASH発症・進展の感受性遺伝子が同定できた。また老化のマーカーであるSMP-30を血清レベルで測定するめどが立った。
• 臨床的観点からの成果: 糖尿病患者におけるNASH/NAFLDの実態が明らかになり、肝障害を合併する糖尿病患者のフォローに有用な情報が得られた。NASH肝癌の背景病変が明らかになり、NASHからの肝癌の早期発見のための検査法が確立した。NASH発症・進展の感受性遺伝子の発見はNASH/NAFLDのフォローに極めて有用である。
• ガイドライン等の開発: 単純性脂肪肝とNASHの血液生化学的スクリーニング、NASH肝癌の背景の解析やNASH発症・進展の感受性遺伝子の同定は、NASH/NAFLDの診療ガイドライン作成に極めて有益である。
• その他行政的観点からの成果: GWSによるNASH発症・進展の感受性遺伝子を22番染色体上に同定(PLPLA3)出来た事はは今後はこの部位のみを狙い撃ちしてSNP解析し、予後不良のNASHの同定が容易になり、医療経済上も極めて有益となる。
• その他のインパクト: 2009年NHK”ためしてガッテン”に出演（岡上 武）; 2010年TBS ビートたけしの”みんなの家庭の医学”に出演（岡上 武）; 2011年6月放送予定のNHK"ためしてガッテン”に出演（岡上 武）

発表件数

• 原著論文（和文）: 8件
• 原著論文（英文等）: 18件
• その他論文(和文): 20件
• その他論文(英文等): 1件
• 学会発表(国内学会): 10件
• 学会発表(国際学会等): 16件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 1件 ; NASH治療薬の開発治験の開始
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Park H,Ishigami A,Okanoue T,et al; Hepatic senescence marker protein-30 is involved in the progression of nonalcoholic fatty liver disease.; J Gastroenterol , 45 , 426-434 (2010)
• 原著論文2: Park H, Shima T,Okanoue T,et al; Efficacy of long-term ezetimibe therapy in patients with nonalcoholic fatty liver disease.; J Gastroenterol , 46 , 101-107 (2011)
• 原著論文3: Yasui K,Hashimoto E,Okanoue T,et al; Characteristics of patients with nonalcoholic steatohepatitis who develop hepatocellular carcinoma: a multicenter study in Japan.; Clin Gastroenterol Hepatol , 9 (5) , 428-433 (2011)
• 原著論文4: Kawaguchi T,Okanoue T,Matsuda F,et al; Genetic polymorphisms of the human PNPLA3 gene are strongly associated with severity of non-alcoholic fatty liver disease in Japanese.; PLoS ONE , 7 (6) , 38322- (2012)
• 原著論文5: Sumida Y,Okanoue T,et al; Validation of the FIB4 index in a Japanese nonalcoholic fatty liver disease population.; BMC Gastroenterol , 12 (2) (2012)
• 原著論文6: Shima T,Okanoue T,et al; Clinicopathological features of liver injury in patients with type2 diabetes mellitus and comparative study of histologically proven nonalcoholic fatty liver disease with or without type2 diabetes mellitus.; J Gastroenterol , 48 , 515-525 (2013)

公開日・更新日

• 公開日: 2013-06-04
• 更新日: -

収支報告書

• 文献番号: 201030008Z