好酸球性膿疱性毛包炎の病態解明と新病型分類の提言

文献情報

• 文献番号: 201024098A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 好酸球性膿疱性毛包炎の病態解明と新病型分類の提言
• 課題番号: H22-難治・一般-042
• 研究年度: 平成22(2010)年度
• 研究代表者(所属機関): 宮地 良樹(京都大学 大学院医学研究科皮膚科学)

研究分担者(所属機関)

• 戸倉　新樹(浜松医科大学皮膚科学)
• 椛島　健治(京都大学　大学院医学研究科皮膚科学 )
• 松村　由美(京都大学　大学院医学研究科皮膚科学)
• 加藤　真弓(京都大学　大学院医学研究科皮膚科学)
• 江川　形平(京都大学　大学院医学研究科皮膚科学)
• 谷岡　未樹(京都大学　大学院医学研究科皮膚科学)
• 山本　洋介(京都大学　大学院医学研究科医療疫学)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成22(2010)年度
• 研究費: 15,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

本研究は、我が国から提唱された疾患概念である好酸球性膿疱性毛包炎(eosinophilic pustular folliculitis:EPF)における①発症頻度、難治性の検証、従来使用されていた薬剤の治療効果を再検討などの疫学研究、②病態に則した病型の再分類、③病態の解明を目的とする。

研究方法

１．疫学調査：全国皮膚科専門医研修認定施設(97施設)にアンケート用紙を送り、EPFの発症頻度を調査する。
２．病型分類の検討：本邦におけるEPFの特色、またEPFの病態形成に関与する因子の関連に基づいて、EPFの病型の再分類を試みる。
３．病態の解明：インドメタシンが有効の症例が認められる事より、COXの下流にあるプロスタグランジン(PG)の病態への関与が示唆される。患者組織標本の病理学的解析によりPG合成酵素の発現の検討や脂腺細胞へのPGD2の効果を検証する。

結果と考察

世界初の全国規模の疫学調査を実施した。HIV陽性型の割合を初めて算出し、5％超であった。欧米の報告に比べ現在はかなり低いものの、今後はHIV感染の増加に伴う上昇が予想される。インドメタシン内服使用に関しては、高い奏効割合からも，第一選択薬としての使用が妥当であることを示唆した。しかしながら、不応例や再発例が存在する事も明らかになった。また、ステロイド外用・抗生剤内服は病型によって奏効割合に差が認められた。
また、EPF患者のQOLは、生物製剤適応となる重症尋常性乾癬などの難治性皮膚疾患と同程度のQOL低下を来していることがDLQIアンケート調査により明らかになった。
PGD2合成酵素が毛包周囲に発現し、さらにPGD2が脂腺細胞に作用して好酸球の浸潤を誘導するという病態解明に迫る研究成果を得るに至った。

結論

本疾患の特徴として、アトピー性皮膚炎などと誤診され、漫然とステロイドを長期に亘り投与されるケースが多いことが挙げられる。難治性でありながら、正しい診断に至ればインドメタシンなどの幾つかの治療選択肢がある疾患であるため、診断を早期にかつ正確に行うための道標を提起することが強く望まれている。本研究の臨床に直結した病型分類と治療アルゴリズムや簡易診断法の確立は、正確かつ迅速な診断の助けとなることが期待され、患者にとっての福音となることが期待される。今後、我が国発の疾患概念に対する本邦からの更なる研究を通して、本疾患の患者の苦痛の軽減、ひいては厚生労働事業における還元を図りたい。

公開日・更新日

• 公開日: 2011-12-27
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201024098C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 原因不明とされていた好酸球性膿疱性毛包炎(EPF)の病態解明において、プロスタグランジンD2が脂腺細胞に作用して好酸球の浸潤を誘導するという病態解明に迫る研究成果を得るに至った。本基礎研究成果をもとに、臨床応用への展開が充分に期待され、副作用の少ない全く新しい治療薬の開発への礎が築かれた。
• 臨床的観点からの成果: 全97施設へのアンケートを配布し、計125症例のEPFにおける各病型の割合やステロイド外用、インドメタシン内服、シクロスポリン内服などに対する反応性における検討を行い、一年以内に診療した好酸球性膿疱性毛包炎患者の定点調査を終了した。本調査は世界初の本格的疫学調査となり、各病型の分布や各種治療法に対する反応性の実態が明らかとなった。
• ガイドライン等の開発: 従来、(1)古典型、(2)HIV関連、(3)小児型の3つの分類が提唱されてきた。しかしながら、インドメタシンや抗菌剤に対する反応性の違いなどから新たな病型分類を提唱する事が望ましいと考えられるに至った。さらに、小児例は毛包非存在部位に発症すること、また、周辺拡大傾向、中心治癒、膿疱などを伴わない点で従来の本疾患の概念に合致しない特殊型が存在する事も明らかとなった（好酸球性皮膚炎と提唱）。以上より、本年度、好酸球性膿疱性毛包炎における病態と治療方針を直結させた新病型分類の骨子を提案するに至った。
• その他行政的観点からの成果: ステロイド外用・抗生剤内服はEPFの病型によって奏効割合に差が認められた。今後は病型によってきめ細やかな選択が必要であることが提示され、今後治療の反応性と臨床表現型に相関を見出し、病型の更なる詳細な分類の提示と、治療アルゴリズム、ガイドラインの作成が重要である事を感じさせた。現在、難治性皮膚疾患として位置づけられているEPFに対する診療ガイドラインや治療アルゴリズムの作成を行っている。
• その他のインパクト: 国際学会において好酸球性膿疱性毛包炎の特別講演や英文journalにおける” Eosinophilic pustular folliculitis. Inflammatory Disease Based on Abnormal Humoral Reactivity and Other Inflammatory Disease”などのreview articleを執筆し、世界に向けてEPDの疾患概念と治療法の普及に努めている。

発表件数

• 原著論文（和文）: 6件
• 原著論文（英文等）: 40件
• その他論文(和文): 20件
• その他論文(英文等): 4件
• 学会発表(国内学会): 5件
• 学会発表(国際学会等): 10件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Nomura T, Katoh M, Yamamoto Y, et al. ; Eosinophilic pustular folliculitis: The transition in sex differences and interracial characteristics between 1965 and 2013; J Dermatol , 42 (4) , 343-352 (2015); 10.1111/1346-8138.12783
• 原著論文2: Nomura T, Kabashima K, Miyachi Y; The panoply of abT cells in the skin; J Dermatol Sci , 76 (1) , 3-9 (2014); 10.1016/j.jdermsci.2014.07.010
• 原著論文3: Kambe N, Longley BJ, Miyachi Y,et al.; KIT Masters Mast Cells in Kids, Too.; J Invest Dermatol , 130 , 648-650 (2010)
• 原著論文4: Moniaga CS, Egawa G, Doi H,et al.; Histamine modulates the responsiveness of keratinocytes to IL-17 and TNF-alpha through the H1-receptor.; J Dermatol Sci , 61 , 79-81 (2010)
• 原著論文5: Moniaga CS, Egawa G, Kawasaki H, et al.; Flaky tail mouse denotes human atopic dermatitis in the steady state and by topical application with Dermatophagoides pteronyssinus extract.; Am J Pathol , 1763 , 2385-2389 (2010)
• 原著論文6: Mori T, Ishida K, Mukumoto S ,et al. ; Comparison of skin barrier function and sensory nerve electric current perception threshold between IgE-high extrinsic and IgE-normal intrinsic types of atopic dermatitis.; Br J Dermatol , 162 , 83-90 (2010)
• 原著論文7: Nakajima S, Honda T, Sakata D,et al.; Prostaglandin I2-IP signaling promotes Th1 differentiation in a mouse model of contact hypersensitivity.; J Immunol , 184 , 5595-5603 (2010)
• 原著論文8: Tanizaki H, Egawa G, Inaba K,et al.; Rho-mDia1 pathway is required for adhesion, migration, and T-cell stimulation in dendritic cells.; Blood , 116 , 5875-5884 (2010)
• 原著論文9: Hattori K, Nishikawa M, Watcharanurak K,et al.; Sustained exogenous expression of therapeutic levels of IFN-gamma ameliorates atopic dermatitis in NC/Nga mice via Th1 polarization. ; J Immunol , 184 , 2729-2733 (2010)
• 原著論文10: Tomura M, Honda T, Tanizaki H,et al.; Activated regulatory T cells are major T cell type emigrating from sensitized skin. ; J Clin Invest , 120 , 883-893 (2010)
• 原著論文11: Honda T, Nakajima S, Egawa G,et al. ; Compensatory role of Langerhans cells and Langerin positive dermal dendritic cells in the sensitization phase of mouse contact hypersensitivity.; J Allergy Clin Immunol. , 125 , 1154-1156 (2010)
• 原著論文12: Sugita K, Kabashima K. Yoshiki R,et al.; Inducible Nitric Oxide Synthase Downmodulates Contact Hypersensitivity by Suppressing Dendritic Cell Migration and Survival.; J Invest Dermatol , 130 , 464-471 (2010)
• 原著論文13: Sugita K, Kabashima K, Sakabe J,et al.; FTY720 regulates bone marrow egress of eosinophils and modulates late-phase skin reaction in mice.; Am J Pathol , 177 , 1881-1887 (2010)
• 原著論文14: Tokura Y ; Extrinsic and intrinsic types of atopic dermatitis.; J Dermatol Sci , 58 , 1-7 (2010)
• 原著論文15: Yoshiki R, Kabashima K, Sakabe J-I, et al.; The mandatory role of IL-10-producing and OX40L-expresssing mature Langerhans cells in local UVB-induced immunosuppression.; J Immunol , 184 , 5670-5677 (2010)
• 原著論文16: Sugita K, Tohyama M, Watanabe H, et al.; Fluctuation of blood and skin plasmacytoid dendritic cells in drug-induced hypersensitivity syndrome.; J Allergy Clin Immunol , 126 , 408-410 (2010)
• 原著論文17: Sugita K, Kabashima K, Yoshiki R, et al.; Inducible nitric oxide synthase downmodulates contact hypersensitivity by suppressing dendritic cell migration and survival.; J Invest Dermatol , 130 , 464-471 (2010)
• 原著論文18: Yoshiki R, Nakamura M, Tokura Y, et al.; Drug eruption induced by IL-6 receptor inhibitor tocilizumab.; J Eur Acad Dermatol Venereol , 24 , 495-496 (2010)
• 原著論文19: Sawada Y, Bito T, Kawakami C,et al.; Erosive pustular dermatosis of the scalp and leg associated with myasthenia gravis：A possible pathogenetic role for neutrophil-stimulating cytokines and chemokines.; Acta derm Venereol , 90 , 652-653 (2010)
• 原著論文20: Ohmori S, Sugita K, Sawada Y,et al.; Angiolymphoid hyperplasia with eosinophilia occurring on the penis.; Eur J Dermatol , 20 , 545-546 (2010)

公開日・更新日

• 公開日: 2014-05-22
• 更新日: 2015-06-08

収支報告書

• 文献番号: 201024098Z
• 報告年月日: 2011年03月31日

収入

• (1)補助金交付額: 19,500,000円
• (2)補助金確定額: 19,500,000円
• 差引額 [(1)-(2)]: 0円

支出

研究費 (内訳)	直接研究費	人件費	0円
		諸謝金	0円
		旅費	30,870円
		調査研究費	11,740,936円
	委託研究費		0円
	間接経費		4,500,000円
合計			19,500,000円

備考

• 備考: -

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-08
• 更新日: -