Aicardi症候群の遺伝的要因の実態

文献情報

• 文献番号: 201024094A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: Aicardi症候群の遺伝的要因の実態
• 課題番号: H22-難治・一般-038
• 研究年度: 平成22(2010)年度
• 研究代表者(所属機関): 三宅 紀子(横浜市立大学 医学部 遺伝学教室)

研究分担者(所属機関)

• 松本　直通(横浜市立大学大学院　医学研究科　環境分子医科学 )
• 加藤　光広(山形大学　医学部　発達生体防御学講座　小児医科学分野)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成22(2010)年度
• 研究費: 15,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

Aicardi症候群は、1965年にAicardiらが初めて報告し、新生児期~乳児期早期に発症する重度の神経発生異常を本態とする先天性奇形症候群である。稀な疾患であるため、正確な頻度は不明である。殆どの症例が女児であることから、Ｘ染色体上の遺伝子異常が原因であると考えられているが、疾患責任遺伝子は未同定である。そこで本研究は（１）Aicardi症候群の臨床像を詳述し、疾患責任遺伝子を単離・同定すること。（２）疾患責任遺伝子の機能解析から発症のメカニズムを明らかにすること。（３）その病態を解明することにより、診断・予防・治療を含む医療に貢献することの三つを目的とする。

研究方法

1)症例集積および疫学調査
小児神経臨床研究ネットワーク等を通じて全国の小児神経科医からAicardi症候群の典型症例の集積を行う。また、本症候群の疫学・臨床像を正確に把握するため、全国疫学調査を施行する。
2) 高密度アレイによる全ゲノム微細構造異常解析
高密度オリゴDNAマイクロアレイを用いて、全ゲノム微細構造異常解析を行い、de novoのコピー数異常部位に存在する新規責任候補遺伝子の変異探索を行う。
3) エキソームシークエンス
患者ＤＮＡ中からＸ染色体のエクソン領域のみを特異的に選択し、超高速シークエンサーを用いてDNAの塩基配列を解読し、遺伝子異常を同定する。
4) 疾患責任遺伝子の機能解析および発症メカニズムの解明
変異が同定された際には、その遺伝子がコードするタンパク質の性質・特性を踏まえた機能解析を行い、疾患発症のメカニズムを解明する。また、そのエビデンスに基づき医療への貢献を目指す。

結果と考察

現在までに32症例（男児3症例、女児29症例）の検体試料および詳細な臨床症状を集積した。ゲノム解析においては、今回開発した高密度Ｘ染色体タイリングアレイのパフォーマンスが良好なことを確認した。今後も引き続き典型症例を解析する。また、エキソームシークエンスによる解析フローを確立し、順次サンガー法による検証を進めている。

結論

今回の疫学調査により、過去5年間で国内に60例の存在が確認され、49施設では１例のみの報告であった。1施設でAicardi症候群の症例経験を重ねることは困難であり，診療ガイドライン等の作成が必要と考えられた。更に症例を集積し、臨床症状・治療経過を把握し、診療指針の確立に努める。集積している典型例を中心に、引き続きゲノム解析を進める。

公開日・更新日

• 公開日: 2011-12-27
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201024094C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: Aicardi症候群は、脳梁欠損、網脈絡膜異常、点頭てんかんを三主徴とする先天性奇形症候群である。大部分の症例が女児であることからＸ染色体優性遺伝形式をとると考えられているが責任遺伝子は未同定である。今回我々は、Ｘ染色体に特化した高密度マイクロアレイによりコピー数解析を行ったが、病的なコピー数異常は検出しなかった。また、全エキソーム解析により、複数症例で共通した遺伝子変異を検出しており、その病原性に関する検証を行っている。
• 臨床的観点からの成果: 稀な疾患ながら、全国から46症例を収集することができた。本症候群の実態を明らかにするために，全国の小児科標榜基幹病院に対してアンケート調査を行ない、頭部画像と脳波所見を収集した。27症例（女24例、男3例）の情報が得られ、全例孤発例で脳梁欠損を併発し、ヒプスアリスミアは36%で多くは左右非対称性であった。頭部画像はシルビウス裂周囲を除く前頭優位の多小脳回が特徴的であった。頻度は稀で難治であり，原因解明とともに治療管理法の確立が必要であると考えられる。
• ガイドライン等の開発: 本症候群の臨床診断は、脳梁欠損、網脈絡膜異常、点頭てんかんの三主徴をもとに行われているのが実情であると考えられるが、原因が特定されていないためその疾患概念は拡散しつつある。我々は、本症候群の診断基準案として、2005年にJean Aicardiが提唱した診断基準案（Brain & development）に準じた診断基準を採用している。大部分が女児であり男性は致死と考えられてきたが、近年は男児症例の報告も散見されることもあり、男児であっても診断可能である。
• その他行政的観点からの成果: Aicardi症候群は、多臓器に及ぶ先天性奇形および重症の精神運動発達遅滞を呈するが、まだ原因が不明であり、根本的な治療法はない。責任分子が特定されて初めて、疾病病態が明らかとなり、診断、治療、予防法の開発が可能となる。よって責任遺伝子の同定は非常に重要なミッションと考える。また、本疾患の認知度を高めることで患者および患者をとりまく環境の改善だけでなく、エビデンスに基づく医学・医療として国民の保健・医療・福祉レベルの向上にも寄与できると考える。
• その他のインパクト: 本疾患は稀な疾患であるため、頻度やその実態は不明である。今回、全国に疫学調査のアンケートを施行したことにより、本疾患の認知度は高くなったと考えられる。また、詳細な臨床情報の提供は、病態や候補遺伝子の推測に役立てられる。

発表件数

• 原著論文（和文）: 0件
• 原著論文（英文等）: 59件
• その他論文(和文): 3件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 12件
• 学会発表(国際学会等): 11件
• その他成果(特許の出願): 5件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

特許

• 特許の名称: ミトコンドリア複合体III欠乏症の確定診断法
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 特願2012-180356 ; 発明者名: 松本直通／三宅紀子 ; 権利者名: 横浜市立大学 ; 出願年月日: 20120816 ; 国内外の別: 国内

• 特許の名称: コフィン－シリス症候群の検出方法
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 特願2012-136 ; 発明者名: 松本直通／鶴崎美徳／三宅紀子 ; 権利者名: 横浜市立大学 ; 出願年月日: 20120104 ; 国内外の別: 国内

• 特許の名称: 孔脳症および周産期脳出血の検出方法
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 特願2011-247457 ; 発明者名: 才津浩智／松本直通 ; 権利者名: 横浜市立大学 ; 出願年月日: 20111111 ; 国内外の別: 国内

• 特許の名称: び慢性大脳白質形成不全症の検出方法
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 特願2011-226488 ; 発明者名: 才津浩智／松本直通 ; 権利者名: 横浜市立大学 ; 出願年月日: 20111014 ; 国内外の別: 国内

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Tsurusaki Y, Okamoto N, Ohashi H et al.; Mutations affecting components of the SWI/SNF complex cause Coffin-Siris syndrome.; Nat Genet. , 44 (4) , 376-378 (2012); 10.1038/ng.2219.
• 原著論文2: Miyake N, Mizuno S, Okamoto N et al.; KDM6A point mutations cause Kabuki syndrome. leucoencephalopathy by exome sequencing.; Hum Mutat. , 34 (1) , 108-110 (2013); 10.1002/humu.22229.
• 原著論文3: Miyake N, Yano S, Sakai C et al.; Mitochondrial complex III deficiency caused by a homozygous UQCRC2 mutation presenting with neonatal-onset recurrent metabolic decompensation.; Hum Mutat. , 34 (3) , 446-452 (2013); 10.1002/humu.22257
• 原著論文4: Yoneda Y, Haginoya K, Kato M et al.; Phenotypic spectrum of COL4A1 mutations: porencephaly to schizencephaly.; Ann Neurol. , 73 (1) , 48-57 (2013); 10.1002/ana.23736
• 原著論文5: Tsurusaki Y, Kosho T, Hatasaki K et al. ; Exome sequencing in a family with an X-linked lethal malformation syndrome: clinical consequences of hemizygous truncating OFD1 mutations in male patients.; Clin Genet. , 83 (2) , 135-144 (2013); 10.1111/j.1399-0004.2012.01885.x.
• 原著論文6: Tsurusaki Y, Kobayashi Y, Hisano M et al.; The diagnostic utility of exome sequencing in Joubert syndrome and related disorders.; J Hum Genet. , 58 (2) , 113-115 (2013); 10.1038/jhg.2012.117.
• 原著論文7: Tsurusaki Y, Saitoh S, Tomizawa K et al.; A DYNC1H1 mutation causes a dominant spinal muscular atrophy with lower extremity predominance.; Neurogenetics. , 13 (4) , 327-332 (2012); 10.1007/s10048-012-0337-6.
• 原著論文8: Saitsu H, Kato M, Osaka H et al.; CASK aberrations in male patients with Ohtahara syndrome and cerebellar hypoplasia.; Epilepsia. , 53 (8) , 1441-1449 (2012); 10.1111/j.1528-1167.2012.03548.x.
• 原著論文9: take S, Touho H, Miyake N et al.; Sibling cases of moyamoya disease having homozygous and heterozygous c.14576G>A variant in RNF213 showed varying clinical course and severity.; J Hum Genet. , 57 (12) , 804-806 (2012); 10.1038/jhg.2012.105.
• 原著論文10: Yoneda Y, Haginoya K, Arai H et al.; De novo and inherited mutations in COL4A2, encoding the type IV collagen α2 chain cause porencephaly.; Am J Hum Genet. , 90 (1) , 86-90 (2012); 10.1016/j.ajhg.2011.11.016.
• 原著論文11: Miyake N, Elcioglu NH, Iida A et al.; PAPSS2 mutations cause autosomal recessive brachyolmia.; J Med Genet. , 49 (8) , 533-538 (2012); 10.1136/jmedgenet-2012-101039.
• 原著論文12: Sakai H, Suzuki S, Mizuguchi T et al.; Rapid detection of gene mutations responsible for non-syndromic aortic aneurysm and dissection using two different methods: resequencing microarray technology and next-generation sequencing.; Hum Genet. , 131 (4) , 591-599 (2012); 10.1007/s00439-011-1105-7.
• 原著論文13: Saitsu H, Kato M, Koide A et al. ; Whole exome sequencing identifies KCNQ2 mutations in Ohtahara syndrome.; Ann Neurol. , 72 (2) , 298-300 (2012); 10.1002/ana.23620
• 原著論文14: Miyatake S, Miyake N, Touho H et al.; ygous c.14576G>A variant of RNF213 predicts early-onset and severe form of moyamoya disease.; Neurology. , 78 (11) , 803-810 (2012); 10.1212/WNL.0b013e318249f71f.
• 原著論文15: Saitsu H, Osaka H, Nishiyama K et al.; A girl with early-onset epileptic encephalopathy associated with microdeletion involving CDKL5.; Brain Dev. , 34 (5) , 364-367 (2012); 10.1016/j.braindev.2011.07.004.
• 原著論文16: Tsurusaki Y, Osaka H, Hamanoue H et al.; Rapid detection of a mutation causing X-linked leucoencephalopathy by exome sequencing.; J Med Genet. , 48 (9) , 606-609 (2011); 10.1136/jmg.2010.083535.
• 原著論文17: Saitsu H, Osaka H, Sasaki M et al.; Mutations in POLR3A and POLR3B encoding RNA Polymerase III subunits cause an autosomal-recessive hypomyelinating leukoencephalopathy.; Am J Hum Genet. , 89 (5) , 644-651 (2011); 10.1016/j.ajhg.2011.10.003.
• 原著論文18: Doi H, Yoshida K, Yasuda T et al.; Exome sequencing reveals a homozygous SYT14 mutation in adult-onset, autosomal-recessive spinocerebellar ataxia with psychomotor retardation.; Am J Hum Genet. , 89 (2) , 320-327 (2011); 10.1016/j.ajhg.2011.07.012.
• 原著論文19: Miyake N, Yamashita S, Kurosawa K et al.; A novel homozygous mutation of DARS2 may cause a severe LBSL variant.; Clin Genet. , 80 (3) , 293-296 (2011); 10.1111/j.1399-0004.2011.01644.x.
• 原著論文20: Tsurusaki Y, Okamoto N, Suzuki Y et al.; Exome sequencing of two patients in a family with atypical X-linked leukodystrophy.; Clin Genet. , 80 (2) , 161-166 (2011); 10.1111/j.1399-0004.2011.01721.x.

公開日・更新日

• 公開日: 2014-05-22
• 更新日: 2017-06-06

収支報告書

• 文献番号: 201024094Z