神経皮膚症候群に関する調査研究

文献情報

• 文献番号: 201024031A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 神経皮膚症候群に関する調査研究
• 研究課題名（英字）: -
• 課題番号: H20-難治・一般-031
• 研究年度: 平成22(2010)年度
• 研究代表者(所属機関): 大塚 藤男(筑波大学大学院 人間総合科学研究科)

研究分担者(所属機関)

• 中山　樹一郎(福岡大学　医学部)
• 佐谷　秀行(慶応義塾大学　医学部)
• 倉持　朗(埼玉医科大学　医学部)
• 中川　秀己(東京慈恵会医科大学　医学部)
• 川内　康弘(筑波大学大学院　人間総合科学研究科)
• 大西　五三男(国際医療福祉大学　保健医療学部)
• 齋藤　清(福島県立医科大学　医学部)
• 古村　南夫(島根大学　医学部)
• 吉田　雄一(鳥取大学　医学部)
• 樋野　興夫(順天堂大学　医学部)
• 片山　一朗(大阪大学大学院　医学研究科)
• 大野　耕策(鳥取大学　医学部)
• 水口　雅(東京大学大学院　医学系研究科)
• 縣　俊彦(東京慈恵会医科大学　医学部)
• 錦織　千佳子(神戸大学大学院　医学研究科)
• 森脇　真一(大阪医科大学　医学部)
• 林　雅晴(東京都神経科学総合研究所　臨床神経病理)
• 苅田　典生(神戸大学大学院　医学研究科)
• 田中亀代次(大阪大学大学院　生命機能研究科)
• 菅澤　薫(神戸大学　バイオシグナル研究センター)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成20(2008)年度
• 研究終了予定年度: 平成22(2010)年度
• 研究費: 32,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

各対象疾患（神経線維腫症１（NF1）、神経線維腫症２（NF2）、結節性硬化症（TS）、色素性乾皮症（XP））の疫学、病態を明らかにし、新しい疾患診断法、治療法を開発することを目的とする。

研究方法

分子生物学的手法を中心とした基礎研究および診療を中心とした臨床的手法・疫学的手法を用いて研究を行った。

結果と考察

臨床研究として、悪性末梢神経鞘腫瘍の適切な治療方針および治療法の開発、改良、神経線維腫症に伴う頸椎側方不安定性に対する上位頸椎椎弓切除と頭蓋-胸椎固定術の検討、先天性脛骨偽関節症の偽関節部分の骨癒合・骨癒合強度評価が可能な装置の開発、若年発症神経線維腫症2型におけるCOX-2阻害薬の腫瘍抑制効果に関する研究、レックリングハウゼン病患者皮膚病変に対するナローバンドUVB照射の有用性に関する研究等を行い、基礎研究として神経線維腫および悪性末梢神経鞘腫瘍におけるカテプシンKの発現検証、Tsc１／Tsc2変異腎がんの腫瘍発生・腫瘍抑制の研究、メラノサイトの転写因子を介した細胞内シグナルとカフェオレ斑発症機序、神経線維腫におけるメチル化異常、NF1主要抑制遺伝子関連タンパク質の解析、結節性硬化症における神経分化異常、髄膜腫の網羅的エピゲノム解析、XPにおけるヌクレオチド除去修復異常解析などの分子レベルでの病態解明、根治的分子治療法の開発を行い、疫学研究としてNF1患者定点モニタリング（多変量解析による検討）、神経線維腫症１(NF1)患者疫学像の変化、色素性乾皮症の皮膚症状の診断と診療の標準化のためのアンケート調査を行い全国レベルでの４疾患の実態把握を行った。

結論

上記の研究により、患者や家族の生活上の疾患に対する対処法および医師・医療関係者の神経皮膚症候群の多彩な病態に対する基本的対処法・診断法・治療法が示され、神経皮膚症候群の標準的マネージメントに寄与するものと期待される。

公開日・更新日

• 公開日: 2011-12-27
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201024031B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 神経皮膚症候群に関する調査研究
• 研究課題名（英字）: -
• 課題番号: H20-難治・一般-031
• 研究年度: 平成22(2010)年度
• 研究代表者(所属機関): 大塚 藤男(筑波大学大学院 人間総合科学研究科)

研究分担者(所属機関)

• 中山　樹一郎(福岡大学　医学部)
• 佐谷　秀行(慶応義塾大学　医学部)
• 倉持　朗(埼玉医科大学　医学部)
• 中川　秀己(東京慈恵会医科大学　医学部)
• 川内　康弘(筑波大学大学院　人間総合科学研究科)
• 大西　五三男(国際医療福祉大学　保健医療学部)
• 齋藤　清(福島県立医科大学　医学部)
• 古村　南夫(島根大学　医学部)
• 吉田　雄一(鳥取大学　医学部)
• 樋野興夫(順天堂大学　医学部)
• 片山　一朗(大阪大学大学院　医学研究科)
• 大野　耕策(鳥取大学　医学部)
• 水口　雅(東京大学大学院　医学系研究科)
• 縣　俊彦(東京慈恵会医科大学　医学部)
• 錦織　千佳子(神戸大学大学院　医学研究科)
• 森脇　真一(大阪医科大学　医学部)
• 林　雅晴(東京都神経科学総合研究所　臨床神経病理)
• 苅田　典生(神戸大学大学院　医学研究科)
• 田中　亀代次(大阪大学大学院　生命機能研究科)
• 菅澤　薫(神戸大学　バイオシグナル研究センター)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成20(2008)年度
• 研究終了予定年度: 平成22(2010)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

まだ神経皮膚症候群の病態が明らかにされたとは言い難く、特に治療は対症療法のレベルにとどまっており、根本的治療法の開発にはほど遠い状況で、患者ならびに家族の新治療法の開発に対する要望や社会的要請も強い。本調査研究の目的は、各対象疾患の疫学、病態を明らかにし、新しい疾患診断法、治療法を開発することを目的とする。

研究方法

分子生物学的手法を中心とした基礎研究および診療を中心とした臨床的手法・疫学的手法を用いて研究を行った。

結果と考察

平成２０年度?２２年度の３年間、神経皮膚症候群を対象疾患として調査研究を行った。本調査研究斑の基礎的病態解明研究により、神経線維腫内の血管増殖の分機序、NF1遺伝子ノックダウンによるカフェオレ斑の発症機序、上皮―間葉誘導による神経線維腫の発生機序、神経線維腫のエピジェネティック異常、結節硬化症の神経分化異常、結節性硬化症の髄膜腫のエピジェネティック異常、色素性乾皮症やコケイン症候群におけるヌクレオチド除去修復、転写の異常、色素性乾皮症の神経障害の病理などが明らかとなった。また臨床的研究として、びまん性神経線維腫を含めた頭部の易出血性病変切除の際の出血軽減法の開発、色素性乾皮症の新規分子診断法、結節性硬化症の顔面血管線維腫に対するラパマイシン軟膏外用療法、NF1の先天性脛骨偽関節症の偽関節部分の骨癒合・骨癒合強度評価が可能な装置の開発などが行われ、患者のQOL向上に新たな道を開いた。特にこれまで有効な治療法のなかった結節性硬化症の顔面血管線維腫の薬物治療の開発に道を開いたことは特記される。

結論

神経皮膚症候群は、皮膚と神経系に腫瘍性病変を生じる遺伝性症候群であり、神経線維腫症１（NF1）、神経線維腫症２（NF2）、結節性硬化症（TS）および色素性乾皮症（XP）の４疾患を対象疾患としている。臨床研究として、これらの疾患の病態の解明、新規診断法、治療法の開発を行い、基礎研究として分子レベルでの病態解明、分子標的治療法の開発、大規模疫学調査を行い全国レベルでの４疾患の実態把握を行った。また、今回初めて、根本的治療法のない難治性疾患である４疾患の生活指導指針を含む治療指針を策定し、患者、家族のＱＯＬ向上に貢献するとともに本症候群の診療に従事している医療従事者の医療の標準化に資することができた。

公開日・更新日

• 公開日: 2011-12-27
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201024031C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 神経線維腫および悪性末梢神経鞘腫瘍におけるカテプシンKの発現検証、Tsc１／Tsc2変異腎がんの腫瘍発生・腫瘍抑制の研究、メラノサイトの転写因子を介した細胞内シグナルとカフェオレ斑発症機序、神経線維腫におけるメチル化異常、NF1主要抑制遺伝子関連タンパク質の解析、結節性硬化症における神経分化異常、髄膜腫の網羅的エピゲノム解析、XPにおけるヌクレオチド除去修復異常解析などの分子レベルでの病態解明、根治的分子治療法の開発を行った。
• 臨床的観点からの成果: 臨床研究として、悪性末梢神経鞘腫瘍の適切な治療方針および治療法の開発、改良、神経線維腫症に伴う頸椎側方不安定性に対する上位頸椎椎弓切除と頭蓋-胸椎固定術の検討、先天性脛骨偽関節症の偽関節部分の骨癒合・骨癒合強度評価が可能な装置の開発、若年発症神経線維腫症2型におけるCOX-2阻害薬の腫瘍抑制効果に関する研究、レックリングハウゼン病患者皮膚病変に対するナローバンドUVB照射の有用性に関する研究等を行った。
• ガイドライン等の開発: ３年間の最終年度として神経皮膚症候群４疾患（神経線維腫症１（NF1）、神経線維腫症２（NF2）結節性硬化症（TS）、色素性乾皮症（XP））の治療指針・生活指導指針を策定した。これにより、患者や家族の生活上の疾患に対する対処法および神経皮膚症候群を専門としない医師・医療関係者の神経皮膚症候群の多彩な病態に対する基本的治療法が示され、神経皮膚症候群の標準的マネージメントの普及に寄与するものと期待される。
• その他行政的観点からの成果: 神経皮膚症候群の社会学的研究としてNF1患者定点モニタリング（多変量解析による検討）、神経線維腫症１(NF1)患者疫学像の変化、色素性乾皮症の皮膚症状の診断と診療の標準化のためのアンケート調査を行い全国レベルでの４疾患の実態把握を行った。
• その他のインパクト: とりわけ、神経線維腫症2型におけるCOX-2阻害薬の腫瘍抑制効果、TSに合併した血管線維腫に対するラパマイシン外用療法の開発は、これらの成果により新治療法の開発が進展すると考えられ、今後の活用が期待される。

発表件数

• 原著論文（和文）: 32件
• 原著論文（英文等）: 52件
• その他論文(和文): 22件
• その他論文(英文等): 1件
• 学会発表(国内学会): 68件
• 学会発表(国際学会等): 21件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計3件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Takahashi E, Nagano O, Ishimoto T, et al.; TNF-α regulates TGF-β -dependent epithelial-mesenchymal transition by promoting hyaluronan-CD44-Moesin interaction; Journal of Biological Chemistry (2010)
• 原著論文2: Arima Y, Hayashi H, Kamata K, et al.; Decreased expression of neurofibromin contributes to epithelial-mesenchymal transition in neurofibromatosis type 1; Exp Dermatol (2010)
• 原著論文3: Isao Ohnishi; Navigated unilateral external fixation system for deformity correction incorporating preoperative surgical simulation and intraoperative laser guidance; J Biomech (2010)
• 原著論文4: Yoshida, Y. and Yamamoto, O; Ultrasonic dissection for diffuse plexiform neurofibroma; Dermatol Surg (2010)
• 原著論文5: Yoshida, Y., Adachi, K. and Yamamoto, O; Local mast cell histamine and plasma histamine levels in neurofibromatosis type 1; Acta Derm Venereol (2010)
• 原著論文6: Inoue H., Uyama T., Suzuki T., et al.; Phosphorylated hamartin-Hsp70 complex regulates apoptosis via mitochondrial localization; Biochem. Biophys. Res. Commun. (2010)
• 原著論文7: Kokubo T., Kakinuma S., Kobayashi T., et al.; Age dependence of radiation-induced renal cell carcinomas in an Eker rat model; Cancer Science (2010)
• 原著論文8: Inami K., Abe M., Takeda K., et al.; Antitumor activity of anti-C-ERC/mesothelin monoclonal antibody in vivo; Cancer Sci (2010)
• 原著論文9: Terao M, Sakai N, Higashiyama S, et al.; Cutaneous symptoms in a patient with cardio-facio-cutaneous syndrome and increased ERK phosphorylation in skin fibroblasts; Br J Dermatol (2010)
• 原著論文10: Murota H, Kitaba S, Tani M, et al.; Impact of Sedetive and Non-Sedetive Antihistamunes on the Impaired Productivity and Quality of Life in Patients with Pruritic Skin Disease; Allergy International (2010)
• 原著論文11: Bito T, Sumita N, Masaki T, et al.; Ultraviolet light induces Stat3 activation in human keratinocytes and fibroblasts through reactive oxygen species and DNA damage; Exp Dermatol (2010)
• 原著論文12: Sreevidya CS, Fukunaga A, Khaskhely NM, et al.; Agents that reverse UV-Induced immune suppression and photo- carcinogenesis affect DNA repair; J Invest Dermatol (2010)
• 原著論文13: Fukunaga A, Khaskhely NM, Ma Y, et al.; Langerhans Cells Serve as Immunoregulatory Cells by Activating NKT Cells; J Immunol (2010)
• 原著論文14: Abdel-Daim M, Funasaka Y, Kamo T, et al. ; Effect of chemical peeling on photocarcinogenesis; J Dermatol (2010)
• 原著論文15: Oka M, Edamatsu H, Kunisada M, et al.; Enhancement of ultraviolet B-induced skin tumor development in phospholipase C  knockout mice is associated with decreased cell death; Carcinogenesis (2010)
• 原著論文16: Takahashi Y, Endo Y, Sugiyama Y, et al.; Novel XPA Gene Mutations Resulting in Subtle Truncation of Protein in Xeroderma Pigmentosum Group A Patients with Mild Skin Symptoms; J Invest Dermatol (2010)
• 原著論文17: Oba D, Hayashi M, Minamitani M, et al.; Autopsic study of cerebellar degeneration in siblings with ataxia-telangiectasia-like disorder (ATLD); Acta Neuropathol (2010)
• 原著論文18: Ito S., Tan LJ., Andoh D., et al.; MMXD, a TFIIH-independent XPD-MMS19 protein complex involved in chromosome segregation; Molecular Cell (2010)
• 原著論文19: Ikehata H., Okuyama R., Ogawa E., et al.; Influences of p53 deficiency on the apoptotic response, DNA damage removal and mutagenesis in UVB-exposed mouse skin; Mutagenesis (2010)
• 原著論文20: Takedachi A., Saijo M., Tanaka K; The DDB2 complex-mediated ubiquitylation around DNA damage is oppositely regulated by XPC and Ku, and contributes to the recruitment of XPA; Molecular and Cellular Biology (2010)

公開日・更新日

• 公開日: 2014-05-22
• 更新日: -

収支報告書

• 文献番号: 201024031Z