プリオン病及び遅発性ウイルス感染症に関する調査研究

文献情報

• 文献番号: 201024013A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: プリオン病及び遅発性ウイルス感染症に関する調査研究
• 課題番号: H20-難治・一般-013
• 研究年度: 平成22(2010)年度
• 研究代表者(所属機関): 水澤 英洋(東京医科歯科大学 大学院医歯学総合研究科)

研究分担者(所属機関)

• 金子　清俊(東京医科大学　神経生理学講座)
• 作道　章一(琉球大学　医学部保健学科生体代謝学・ウイルス学)
• 坂口　末廣(徳島大学　分子生物学)
• 毛利　資郎(独立行政法人農業・食品産業技術総合研究機構　動物衛生研究所　)
• 竹内　敦子(東北大学　大学院医学系研究科　病態神経学分野)
• 横山　隆(独立行政法人農業・食品産業技術研究機構　動物衛生研究所)
• 田中　元雅(独立行政法人理化学研究所　脳科学総合研究センター・神経科学)
• 桑田　一夫(岐阜大学　構造生物学・プリオン研究部門)
• 松田　治男(広島大学　大学院生物圏科学研究科免疫生物学研究室)
• 新　竜一郎(長崎大学　大学院医歯薬学総合研究科　　微生物学、神経変性疾患)
• 堀内　基広(北海道大学　大学院獣医学研究科　応用獣医科学講座　獣医衛生学教室)
• 堂浦　克美(東北大学　大学院医学系研究科　神経化学分野)
• 佐々木　真理(岩手医科大学 先端医療研究センター)
• 黒岩　義之(横浜市立大学　医学部)
• 岩崎　靖(小山田記念温泉病院神経内科)
• 湯浅　龍彦(医療法人社団木下会鎌ヶ谷総合病院千葉神経難病医療センター)
• 山田　達夫(福岡大学　医学部神経内科学)
• 山田　正仁　(金沢大学　医薬保健研究域医学系 脳老化・神経病態学　神経内科学)
• 三條　伸夫(東京医科歯科大学　大学院医歯学総合研究科脳神経病態学)
• 細矢　光亮(福島県立医科大学　医学部　小児科学講座 )
• 市山　高志(山口大学　大学院医学系研究科　情報解析医学系専攻)
• 楠原　浩一(産業医科大学　小児感染症学・臨床ウイルス学・免疫遺伝学)
• 堀田　博(神戸大学　大学院医学研究科微生物学分野)
• 網　康至(国立感染症研究所　　実験動物学)
• 柳　雄介(九州大学　大学院医学研究院ウイルス学分野)
• 澤　洋文(北海道大学　人獣共通感染症リサーチセンター　分子病態・診断部門)
• 西條　政幸(国立感染症研究所　 ウイルス第一部第三室)
• 岸田　修二(都立駒込病院　脳神経内科)
• 岡　明(杏林大学　医学部小児科学)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成20(2008)年度
• 研究終了予定年度: 平成22(2010)年度
• 研究費: 66,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

プリオン病、亜急性硬化性全脳炎(SSPE)、進行性多巣性白質脳症(PML)のわが国における疫学的実態を明らかにし、発症機序の解明、治療法・予防法の開発、感染予防対策、患者等のケアなどを推進する。

研究方法

プリオン病ではプリオン病のサーベイランスと感染予防に関する調査研究班と協力し、各都道府県の行政担当者、難病担当専門医と協力して全国サーベイランスを行い疫学研究を推進し、SSPE、PMLでも全国調査を継続して推進する。発症機序等の研究は基礎医学者、獣医学者、臨床研究者が研究分担者・研究協力者として各々の研究を推進するとともに共同研究など緊密な連携により全体の向上を目指し、国際的にその成果を発信する。

結果と考察

プリオン病ではプリオン病のサーベイランスと感染予防に関する調査研究班とともに全国的な共同研究を行った。1999年より本邦で行われているサーベイランス調査の対象となった全症例を疫学的に検討し、2010年8月までにプリオン棒と判定された1552名に関する調査から、高齢発症例や遺伝性プリオン病の臨床的、画像的、あるいは病理学的特徴も明らかににした。新たな診断手法であるQUIC法を用いたCJD患者脳脊髄液中の異常プリオン蛋白の検出率は感度83.3%、特異度100%と高感度であることが明らかとなった。基礎研究ではプリオン蛋白切断酵素の解明や分解経路などが次々と明らかにされた。プリオン蛋白凝集・増殖抑制効果のある薬剤の検索も進んでいる。SSPEに関しては、サーベイランス調査が開始され、2歳未満での麻疹感染がリスクであることの再確認、リバビリンによる治療効果の調査が続けられ、基礎研究ではSSPEウイルスによる細胞死誘導のメカニズムの解明や感染機序に関与する蛋白質の同定が行われ、siRNAによる治療法の研究も続けられている。PMLに関しては、JCウイルス検査の確立、抗マラリア薬メフロキンの有効性の検討が続けられ、基礎研究ではJCウイルス増殖関連因子の同定、感染細胞におけるDNA障害のメカニズムの解明やJCウイルス感染予防実験などが続けられている。

結論

対象三疾患いずれも疫学研究、診断法開発や試験治療を含む臨床研究、発症機序に係わる基礎研究などが大きく進展した。三疾患とも疫学調査体制を整備し、二次感染対策や患者等のケア対策も推進した。これらの成果は、国際会議や共同研究などを通じて発信され国際的にも高く評価されている。

公開日・更新日

• 公開日: 2011-05-31
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201024013B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: プリオン病及び遅発性ウイルス感染症に関する調査研究
• 課題番号: H20-難治・一般-013
• 研究年度: 平成22(2010)年度
• 研究代表者(所属機関): 水澤 英洋(東京医科歯科大学 大学院医歯学総合研究科)

研究分担者(所属機関)

• 金子　清俊(東京医科大学　神経生理学講座)
• 作道　章一(琉球大学　医学部保健学科生体代謝学・ウイルス学)
• 坂口　末廣(徳島大学　分子生物学)
• 毛利　資郎(独立行政法人農業・食品産業技術総合研究機構　動物衛生研究所　)
• 竹内　敦子(東北大学　大学院医学系研究科　病態神経学分野)
• 横山　隆(独立行政法人農業・食品産業技術研究機構　動物衛生研究所)
• 田中　元雅(独立行政法人理化学研究所　脳科学総合研究センター・神経科学)
• 桑田　一夫(岐阜大学　構造生物学・プリオン研究部門)
• 松田　治男(広島大学　大学院生物圏科学研究科免疫生物学研究室)
• 新　竜一郎(長崎大学　大学院医歯薬学総合研究科　　微生物学、神経変性疾患)
• 堀内　基広(北海道大学　大学院獣医学研究科　応用獣医科学講座　獣医衛生学教室)
• 堂浦　克美(東北大学　大学院医学系研究科　神経化学分野)
• 佐々木　真理(岩手医科大学 先端医療研究センター)
• 黒岩　義之(横浜市立大学　医学部)
• 岩崎　靖(小山田記念温泉病院神経内科)
• 湯浅　龍彦(医療法人社団木下会鎌ヶ谷総合病院千葉神経難病医療センター)
• 山田　達夫(福岡大学　医学部神経内科学)
• 山田　正仁(金沢大学　医薬保健研究域医学系 脳老化・神経病態学　神経内科学)
• 三條　伸夫(東京医科歯科大学　大学院医歯学総合研究科脳神経病態学)
• 細矢　光亮(福島県立医科大学　医学部　小児科学講座 )
• 市山　高志(山口大学　大学院医学系研究科　情報解析医学系専攻)
• 楠原　浩一(産業医科大学　小児感染症学・臨床ウイルス学・免疫遺伝学)
• 堀田　博(神戸大学　大学院医学研究科微生物学分野)
• 網　康至(国立感染症研究所　　実験動物学)
• 柳　雄介(九州大学　大学院医学研究院ウイルス学分野)
• 澤　洋文(北海道大学　人獣共通感染症リサーチセンター　分子病態・診断部門)
• 西條　政幸(国立感染症研究所　 ウイルス第一部第三室)
• 岸田　修二(都立駒込病院　脳神経内科)
• 岡　明(杏林大学　医学部　小児科学)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成20(2008)年度
• 研究終了予定年度: 平成22(2010)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

プリオン病、亜急性硬化性全脳炎(SSPE)、進行性多巣性白質脳症(PML)のわが国における疫学的実態を明らかにし、発症機序の解明、治療法・予防法の開発、感染予防対策、患者等のケアなどを推進する。

研究方法

プリオン病、SSPE、PML共にサーベイランス委員を研究協力者として組織し各都道府県の行政担当者、難病担当専門医と協力して全国サーベイランスを行い、疫学研究を推進する。プリオン病の臨床研究は、22年度からプリオン病のサーベイランスと感染予防に関する調査研究班に移行し同班と協力して推進する。発症機序等の研究は基礎医学者、獣医学者、臨床研究者が研究分担者・研究協力者として各々の研究を推進するとともに共同研究など緊密な連携により全体の向上を目指し、国際的にその成果を発信する。

結果と考察

疫学的研究ではプリオン病のサーベイランスと感染予防に関する調査研究班と協力して、サーベイランスを含む全国疫学研究を推進した。その結果、平成22年度までに75例の硬膜移植後クロイツフェルト・ヤコブ病(CJD)を含む1552例がプリオン病と認定され疫学像が明らかにされ、変異型CJDは平成16年度の1例のみでその後は出現していない。医療を介する感染予防については、インシデント委員会にて10事例目を認定して対応するとともに、改訂ガイドラインの周知に努めた。これらの情報や研究成果等は班会議終了後の全国担当者会議にて報告され全国に周知された。プリオン病では髄液14-3-3蛋白測定の標準化が完成し、WHOの診断基準を採用することができ、画期的な検査手法としてQUIC法によるプリオン病患者の髄液中の異常プリオン蛋白の検出が可能となった。MRIの標準化とペントサンの治療も継続している。基礎研究では。プリオン蛋白異常化のメカニズム、家族性プリオン病モデル動物の作成などが進められた。SSPEでもサーベイランス調査、髄液検査の国際的標準化、リバビリン治療が行われ、基礎研究でSPEウイルス株でのＭ・Ｆ・Ｈ蛋白の機能の解明、siRNAによる治療の基礎実験が進められた。PMLもサーベイランス体制が完成し、研究面でＪＣウイルス産生蛋白の機能の解明、PMLの治療法としてメフロキンの有効性評価などの成果が得られた。

結論

あ対象三疾患いずれも疫学研究、診断法開発や試験治療を含む臨床研究、発症機序に係わる基礎研究などが大きく進展した。三疾患とも疫学調査体制を整備し、二次感染対策や患者等のケア対策も推進した。これらの成果は、国際会議や共同研究などを通じて発信され国際的にも高く評価されている。

公開日・更新日

• 公開日: 2011-05-31
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201024013C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: プリオン病では、世界で初めてQUIC法による髄液中の異常プリオン蛋白の検出を開発・実用化し生前確定診断を可能にし、遺伝性プリオン病GSSの自然発症マウスを作製、変異プリオン蛋白の細胞内輸送・分解機構を解明した。SSPEでは発症に必須なウイルス遺伝子変異が同定され、siRNA治療の標的配列の絞り込みを行い、PMLではJCVの潜伏感染機序解明が進み、病理研究で国際賞を受賞するなど大きな成果が得られた。
• 臨床的観点からの成果: プリオン病では、1999年より全国サーベイランス調査を行い、2010年8月までに1552例を認定し、この10年間の成果をBrain誌に報告し世界へ発信した。画像解析・遺伝子検索・髄液検索による診断支援体制を強化した。SSPEは118例中116例を調査し、髄液ウイルス抗体価の国際標準化を行い、リバビリン髄注療法を進めた。PMLは髄液検査による診断支援・調査体制を造り、メフロキンの有効性を検証した。
• ガイドライン等の開発: プリオン病では脳外科手術後にプリオン病と判明する事例に対応できるように、2002年に作成した「クロイツフェルト・ヤコブ病診療マニュアル」を改訂して、「プリオン病感染予防ガイドライン」を2008年度に出版した。さらに2010年に300ページを越える成書「プリオン病と遅発性ウイルス感染症」を出版した。SSPEでは2008年度に診療ガイドラインを出版し周知に務めている。PMLでは従来の診療ガイドラインを2010年度に改訂した。
• その他行政的観点からの成果: プリオン病において、本邦やスイスの変異型CJD症例の脳波所見の報告を受けて、WHOの変異型CJDの診断基準における脳波所見で「ただし後期には全般性発作性複合波を認めることがある」の注意が追加され、本研究事業が世界的な難病研究・治療へ貢献することができた。SSPEではパプアニューギニア、フィリピン、トルコなどと協力体制を構築し、治療法に関する情報提供など国際的なレベルで研究・診療に貢献している。
• その他のインパクト: 毎年、プリオン病と食の安全に関する市民公開講座を開催している。研究班会議およびサーベイランス委員会の後で全国担当者会議を開催して、そこで報告された研究成果や最新のデータの迅速な周知を行った。国際的には欧州CJD会議、日米合同委員会、Prion2010へ参加、Asia Oceania Symposium on Prion Disease 2010を札幌で開催、カナダのPrionNetをわが国に招聘するなどして、わが国の情報を発信すると共に活発な情報交換を行った。

発表件数

• 原著論文（和文）: 3件
• 原著論文（英文等）: 176件
• その他論文(和文): 36件
• その他論文(英文等): 1件
• 学会発表(国内学会): 205件
• 学会発表(国際学会等): 84件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計8件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 1件
• その他成果(普及・啓発活動): 3件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Atarashi R, Satoh K, Sano K, et al.; Ultrasensitive human prion detection in erebrospinal fluid by real-time quaking-induced conversion; Nature Medicine (2011)
• 原著論文2: Hashiguchi T, Ose T, Kubota M, et al.; Structure of the measles virus hemagglutinin bound to its cellular receptor SLAM; Nature Structural and Molecular Biology (2011)
• 原著論文3: Yumiko Ohhashi, Kazuki Ito, Brandon Toyama,et al.; Differences in prion strain conformations result from non-native interactions in a nucleus; Nature Chemical Biology , 6 , 225-230 (2010)
• 原著論文4: Nozaki I, Hamaguchi T, Sanjo N, et al.; Prospective 10-year surveillance of human prion diseases in Japan; Brain , 133 , 3043-3057 (2010)
• 原著論文5: Ishizaki Y, Yukaya N, Kusuhara K, et al.; PD1 as a common candidate susceptibility gene of subacute sclerosing panencephalitis; Human Genetics , 127 , 411-419 (2010)
• 原著論文6: Shishido-Hara Y; Progressive multifocal leukoencephalopathy and promyelocytic leukemia nuclear bodies: a review of clinical, neuropathological, and virological aspects of JC virus-induced demuelinating disease; Acta Neuropathologica , 120 (6) , 403-417 (2010)
• 原著論文7: Kobayashi A, Sakuma N, Matsuura Y, et al.; xperimental verification of a traceback phenomenon in prion infection; Journal of Virology , 84 (7) , 3230-3238 (2010)
• 原著論文8: Zenichiro Kato, Joel N. H. Stern, Hironori Nakamura, et al.; Positioning of autoimmune TCR-Ob.2F3 and TCR-Ob.3D1 on the MBP85-99/HLA-DR2 complex; Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A , 105 (40) , 15523-15528 (2008)
• 原著論文9: Atarashi R, Wilham JM, Christensen L, et al.; Simplified ultrasensitive prion detection by recombinant PrP conversion with shaking; Nature Methods , 5 (3) , 211-212 (2008)
• 原著論文10: Orba Y, Sunden Y, Suzuki T, et al.; Pharmacological cdk inhibitor R-Roscovitine suppresses JC virus proliferation; Virology , 370 , 173-183 (2008)
• 原著論文11: Ishizaki Y, Takemoto M, Kira R, et al.; Association of toll-like receptor 3 gene polymorphism with subacute sclerosing panencephalitis; Neurovirology , 14 (6) , 486-491 (2008)
• 原著論文12: Nguyen TH, Lee CY, Teruya K, et al.; Antiprion activity of functionalized 9-aminoacridines related to quinacrine; Bioorg Med Chem , 16 (14) , 6737-6746 (2008)
• 原著論文13: Kei-ichi Yamaguchi, Tomoharu Matsumoto, Kazuo Kuwata; Critical Region for Amyloid Fibril Formaition of Mouse Prion Protein: Unusual Amyloidogenic Properties of Helix 2 Peptide; Biochemistry , 47 (50) , 13242-13251 (2008)
• 原著論文14: Takenouchi T, Iwamaru Y, Sato M, et al.; Establishment of an SV40 large T antigen-immortalized bovine brain cell line and its neuronal differentiation by dibutyryl-cyclic AMP; Cell Biology International , 33 , 187-191 (2008)
• 原著論文15: Jiang DP, Ide Y, Nagano-Fujii M, et al.; Single-point mutations of the M protein of a measles virus variant obtained from a patient with subacute sclerosing panencephalitis critically affect solubility and subcellular localization of the M protein and cell-free virus production; Microbes Infect , 11 , 467-475 (2009)
• 原著論文16: Shinde A, Kunieda T, Kinoshita Y, et al.; The first Japanese patient with variant Creutzfeldt-Jakob disease (vCJD); Neuropathology , 29 , 713-719 (2009)
• 原著論文17: Yamada M, Noguchi-Shinohara M, Hamaguchi T, et al.; Dura mater graft-associated Creutzfeldt-Jakob disease in Japan: clinicopathological and molecular characterization of the two distinct subtypes; Neuropathology , 29 , 609-618 (2009)
• 原著論文18: Kishida S, Tanaka K; Mefloquine Treatment in a Patient Suffering from Progressive Multifocal Leukoencephalopathy after Umbilical Cord Blood Transplant; Internal Medicine , 49 , 2509-2513 (2010)
• 原著論文19: Kimura T, Ishikawa K, Sakasegawa Y,et al.; GABA receptor subunit beta1 is involved in the formation of protease-resistant prion protein in prion-infected neuroblastoma cells; FEBS Letters , 584 (6) , 1193-1198 (2010)
• 原著論文20: Shimizu Y, Kaku-Ushiki Y, Iwamaru Y, et al.; A novel anti-prion protein monoclonal antibody and its single-chain fragment variable derivative with ability to inhibit abnormal prion protein accumulation in cultured cells; Microbiology and Immunology , 54 (2) , 112-121 (2010)

公開日・更新日

• 公開日: 2014-05-22
• 更新日: -

収支報告書

• 文献番号: 201024013Z